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根据世界癌症研究基金会（WCRF）统计，前列腺癌是全球第四常见的癌症类型。虽然许多前列腺癌进展缓慢，但部分亚型可能较具侵袭性、容易转移。2018年，密歇根大学罗格尔癌症中心Arul Chinnaiyan教授所带领的团队发现了一种新的前列腺癌亚型，这类肿瘤带有CDK12基因缺失，较具侵袭性且经常出现于晚期患者当中，占前列腺癌患者的7%。这周，Chinnaiyan教授团队在《细胞》子刊Cell Reports Medicine当中接连发布两篇研究报告，除了揭示CDK12变异驱动前列腺癌进展的机制外，还开发了一款可口服的CDK12/13降解剂。当该降解剂与AKT抑制剂联用时，可几乎完全抑制异种移植模型（PDX）小鼠的肿瘤生长。研究人员预计将此款降解剂推进至临床试验阶段。值得一提的是，该降解剂的开发是与上海化学研究所药物化学家丁克博士进行国际研究合作的结果。
为了解CDK12的缺失如何在分子水平上影响细胞，研究人员建立了一个前列腺带有CDK12缺失的小鼠模型，并发现该基因的缺失会诱发小鼠前列腺中形成伴有T细胞浸润的癌前前列腺病变。而当研究人员在小鼠中添加上p53基因缺失时，则会进一步导致小鼠罹患具侵袭性的前列腺癌。
随后，研究人员通过这项模拟人类前列腺癌的小鼠模型发现了CDK12缺失导致DNA损伤的机制。他们发现该基因的缺失会导致p53的失活，以及由于雄激素受体（AR）和MYC通路活化而引起的DNA快速复制与转录复制冲突（TRC），以及由此导致的DNA损伤与基因不稳定性。值得注意的是，当在小鼠同种异体模型中同时进行Cdk12与Trp53的敲除，会增加癌细胞对免疫检查点抑制剂的敏感性。
此外，科学家还发现同时敲除CDK12与CDK13会激活在癌症进展扮演关键角色的AKT通路。CDK13是CDK12的旁系同源物，具有92%的激酶结构域同源性和相似的三维结构。该研究团队并开发了一款具口服生物利用度的CDK12/13降解剂YJ1206。YJ1206对免疫功能正常的小鼠表现出极小的不良反应，并可显著抑制晚期去势抵抗性前列腺癌小鼠的肿瘤生长。而当YJ1206与泛AKT抑制剂uprosertib联用时，可几乎完全抑制肿瘤生长，显示两款药物的使用能够诱导癌细胞合成致死，极具临床转化的潜力。
▲YJ1206与泛AKT抑制剂联用时，可几乎完全抑制肿瘤生长（图片来源：参考资料[2]）
Chinnaiyan教授表示：“众所周知，通过单药疗法治疗癌症一直具有挑战性。患者经常会产生耐药性。如果我们能找到正确的组合，我们就可以防止耐药机制的发生。这是评估AKT抑制剂与CDK12/13降解剂联合疗法的好处之一。”
▲CDK12/13降解剂研究结果摘要（图片来源：参考资料[2]）
研究人员计划进一步开发CDK12/13降解剂，目标是将其推向临床试验。
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参考资料：
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[5] Researchers Pinpoint New Subtype of Prostate Cancer. Retrieved October
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