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Nat Commun丨袁钧瑛团队报道TRADD和RIPK1依赖性细胞死亡通路在维持肠道稳态中的协同作用

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-03-01 08:54

正文

炎症性肠病 （inflammatory bowel disease， IBD ），是一种以肠道炎症和黏膜损伤为特征的复杂慢性消化道疾病 【1, 2】 。 肠上皮细胞 （Intestinal epithelial cells， IECs ）在维持肠道稳态中发挥了重要作用。肠道屏障功能受损、肠粘膜屏障中定殖菌群的紊乱与IBD的发生与发展密切相关。近年来，炎症性肠病的发病人数和流行率在世界各地呈上升趋势，但尚无有效的治疗方法，因此对于IBD的致病机制研究和治疗策略的开发受到广泛关注。

2025年2月22日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的 袁钧瑛 团队在 Nature Communications 杂志上发表了题为 Cooperation of TRADD- and RIPK1-dependent Cell Death Pathways in Maintaining Intestinal Homeostasis 的研究论文。 研究以TAK1肠上皮细胞中特异性缺失的小鼠为模型，通过遗传学手段，揭示了细胞死亡通路的两个关键蛋白RIPK1和TRADD在介导肠道病理中的重要作用。

该研究发现，在新生和成年的由TAK1-IEC缺失造成的肠炎模型小鼠中，单独抑制RIPK1仅能够抑制小鼠回肠炎以及早期结肠炎的发生，并部分延缓小鼠的死亡。同时抑制RIPK1激酶活性和敲除TRADD能够完全保护TAK1 IEC敲除小鼠的肠道病变与小鼠死亡。研究进一步发现，在成年的TAK1-IEC缺失小鼠中，肠道菌群是介导早期阶段RIPK1依赖的回肠炎以及后期阶段RIPK1与TRADD共同依赖的结肠炎的重要驱动因素。研究也揭示了IBD早期阶段和晚期阶段病理机制的演变。在较低水平肠道菌群定殖的环境中（新生小鼠肠道或成年小鼠回肠），抑制RIPK1就足以保护TAK1缺失引起的肠道病变和菌群紊乱。而在更高水平肠道菌群定殖的环境中（成年小鼠结肠），TRADD和RIPK1共同参与介导成年TAK1-IEC KO小鼠的结肠炎和菌群失调。此外，该研究也发现了RIPK1依赖和TRADD依赖的菌群失调的相关生物标志物。

该研究揭示了RIPK1和TRADD在IBD中协同介导细胞死亡和炎症，并提出了同时抑制 RIPK1激酶和TRADD可能提供了一种新策略，以调控IBD患者的细胞死亡、炎症以及菌群失调，为抗TNF疗法无效的IBD患者的治疗开辟了新的视角。

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心博士生孙自玉、叶建宇为论文共同第一作者。中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的袁钧瑛教授为论文的通讯作者。本研究得到了上海数学与交叉学科研究院、清华大学丘成桐数学科学中心、北京雁栖湖应用数学研究院的邬荣领教授，山东理工大学生命与医药学院姜立波教授、中国科学院上海药物研究所谢岑研究员以及中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心李婉津研究员的重要支持。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-57211-z

制版人：十一

参考文献

1. HONAP S, JAIRATH V, DANESE S, et al. Navigating the complexities of drug development for inflammatory bowel disease [J]. Nature Reviews Drug Discovery , 2024, 23(7): 546-62.

2. KHOR B, GARDET A, XAVIER R J. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease [J]. Nature , 2011, 474(7351): 307-17.

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