点评 | 杨仕明
（中国人民解放军总医院）、
孔维佳
（华中科技大学）、
闫致强
（首都医科大学）、
王海波
（山东省耳鼻喉医院）、
唐逸泉
（复旦大学）
平衡觉是人类感知三维空间的核心感觉，是我们日常生活中几乎所有活动的先决条件。平衡的维持依赖于神经系统整合来自视觉系统、前庭系统和本体感觉系统的信息
（平衡三联系统）
，其中前庭系统感知头部及身体的空间位置和运动信息，是平衡觉产生的基础。前庭功能障碍可导致眩晕、平衡失调、精神症状等，严重影响日常工作和生活。著名神经科学家奥利弗·萨克斯曾说：“前庭系统是人类感知空间与重力的隐秘罗盘，一旦失灵，世界将倾覆。” 20世纪初，Robert Bárány因对前庭系统的开创性研究获得1914年诺贝尔生理学或医学奖，他的工作为现代前庭生理学奠定了基础。目前的研究认为，内耳的外周前庭系统在平衡的感知过程中发挥核心作用，主要由两个耳石器
（椭圆囊、球囊）
及三个半规管组成，分别感知不同方向的运动与位置信息。前庭器官中感知平衡的受体细胞被称为毛细胞，其顶端有纤毛束结构，纤毛之间由许多连接组成。当头部位置发生变化时，会导致纤毛偏转，位于纤毛顶部的顶连接
（Tip link）
充当“拉力绳”，介导纤毛顶端的机械敏感通道开放，从而完成机械信号向电信号的转换
（Mechanoelectrical Transduction, MET）
，这一过程被认为是平衡感知的核心步骤。MET机械敏感通道由多种蛋白组分构成，其中TMC1/2 被认为是潜在的核心孔道蛋白，最近我国科学家闫致强教授团队和一些国际同行的研究表明，TMC1/2具有直接的机械力感知功能，但其内源调控机制以及平衡感知过程的具体分子机制尚未完全明确。
除离子通道之外，G蛋白偶联受体
(GPCR)
作为最大的膜蛋白家族，也可以作为重要的感觉受体参与调控多种生理过程，如视觉和嗅觉以及部分味觉。其中GPCR作为视觉受体和嗅觉受体的相关研究先后获得1967 年和2004 年的诺贝尔生理学或医学奖。有意思的是，GPCR
（尤其是粘附类GPCR）
也可以直接感知机械力刺激，在很多生理和病理过程中发挥重要功能。那么可以感受力的GPCR是否有可能参与平衡觉
（MET）
的调控呢？美国科学家AJ Hudspeth在20世纪70年代末的研究发现，毛细胞MET是一个微秒级别的快速过程。而GPCR通常需要第二信使系统发挥作用，其反应时程较长
（毫秒级别）
，因此长期以来GPCR都被排除在平衡感知受体的候选名单之外。但
GPCR
是否可以绕过第二信使，直接激活离子通道呢？
实验中发现
破坏前庭毛细胞的顶连接后，仍有部分MET存在。
那么这一部分MET是由什么介导的，会不会是通过GPCR或其他膜受体？
2025年2月18日，山东大学基础医学院
孙金鹏
教授团队、
于晓
教授团队联合东南大学
柴人杰
教授团队、山东大学
易凡
教授团队、浙江大学
杨巍
教授团队、华中科技大学同济医学院
孙宇
教授团队在
Cell Research
在线发表了题为
A force-sensitive adhesion GPCR is required for normal equilibrioception
的研究论文。研究团队假设平衡感觉受体应满足以下条件：(1)受体在前庭毛细胞中表达；(2)受体能直接感知生理范围内的机械力刺激；(3) 受体可以将机械信号转化为毛细胞内的钙信号或者电信号，调控神经递质分泌；(4) 在动物模型中敲除受体后，引起平衡障碍。基于以上假设，研究团队
筛选并鉴定出粘附类G蛋白偶联受体LPHN2是重要的平衡感知受体，阐明了其在平衡感知过程中的调控作用及分子机制。
研究团队中孙金鹏教授和徐志刚教授于2012年开始探索GPCR是否也可能是听觉和平衡的受体。杨照教授自2016年开始，和孙金鹏教授一起
花费了3年时间建立磁力介导的GPCR力感知筛选平台，通过高通量筛选，从前庭毛细胞中筛选出至少5种具有机械敏感性的粘附类GPCR受体。
团队使用基因敲除小鼠对受体进行平衡功能筛选，发现LPHN2基因缺陷小鼠发生前庭眼反射等平衡功能障碍。
进一步利用免疫荧光组织铺片染色结合共聚焦层扫技术，发现LPHN2在80%的前庭毛细胞顶膜表达，而在纤毛层面并未发现其分布。
研究团队制备了毛细胞特异性LPHN2敲除小鼠，发现小鼠的平衡功能受损，但其毛细胞形态及MET通道组分并无明显异常，提示LPHN2可能直接参与平衡感知调控。
为研究LPHN2在前庭毛细胞的调控作用，研究团队采用全细胞膜片钳记录毛细胞的MET电生理响应情况。结果表明，在Fluid jet机械刺激下， LPHN2基因敲除小鼠的毛细胞
（或LPHN2特异性抑制剂处理的毛细胞）
MET电流相较于对照组减少约45%。但LPHN2基因敲除并不影响顶连接Tip link介导的MET电流。使用BAPTA破坏纤毛的顶连接后，再次记录Fluid jet刺激引起的MET响应，发现LPHN2基因敲除或者施用特异性LPHN2拮抗剂，显著抑制正向MET
（normal-polarity MET）
电流。为探索LPHN2调控毛细胞MET过程的分子机制，研究团队联合采用生物化学、细胞生物学和电生理等多项技术，发现LPHN2与TMC1在毛细胞的顶膜存在直接相互作用，LPHN2可直接偶联TMC1调控其离子孔道开放，将外界机械信号转化为毛细胞内电信号，并促进毛细胞的钙信号和神经递质
（谷氨酸）
分泌。
综上所述，研究团队鉴定了一种在前庭毛细胞顶膜表达的机械敏感GPCR受体， 其通过与TMC1的形成功能偶联，调控一种不依赖于静纤毛顶连接的MET过程。
毛细胞
中
LPHN2
被力激活后，引起
钙信号和神经递质
（谷氨酸）
分泌，贡献于平衡感知过程。
本研究成果为平衡觉的调控机制提供了全新见解，将GPCR纳入机械力感知的核心受体家族，并揭示了平衡感觉中的“双轨制”机械信号转导机制，为空间位置变化的精确感知提供了新思路。本研究发现LPHN2和TMC1的功能偶联，建立了GPCR信号转导的新范式，为平衡障碍疾病的治疗提供了潜在药物靶点。
本研究是国内多个听觉和平衡研究团队协力合作的结果，在很多关键实验上获得了北京脑科学与类脑研究中心熊巍教授、清华大学肖百龙教授、北京大学李毓龙教授和山东大学秦伟教授、徐志刚教授等大力支持和帮助。山东大学基础医学院/国家卫健委耳鼻喉科学重点实验室杨照教授，山东大学基础医学院博士生周淑华、张琦悦、宋芷晨，山东省耳鼻喉医院刘闻闻教授，华中科技大学同济医学院孙宇教授和山东大学第二医院王明威博士后为本文的共同第一作者，山东大学基础医学院/高等医学研究院/国家卫健委耳鼻喉科学重点实验室孙金鹏教授，山东大学基础医学院于晓教授、易凡教授，东南大学生命科学与技术学院柴人杰教授，浙江大学医学院杨巍教授为本论文共同通讯作者。
杨仕明
（中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科主任，国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心主任，听觉与平衡觉全国重点实验室主任）
平衡觉是人类感知三维空间、维持姿态的核心感觉，平衡功能障碍导致眩晕、恶心和精神症状等，严重影响人类健康。航天员在失重环境下也常出现平衡功能障碍，导致空间定向障碍和运动病等，对于未来人类走向太空也提出了很大的挑战。平衡的感知主要依赖于外周前庭系统，包括两个耳石器
（椭圆囊和球囊）
和三个不同方向的半规管。前庭毛细胞负责将机体的位置和运动信息转化为电信号，通过前庭神经传入中枢系统。经典理论认为，庭毛细胞中机械-电传导过程由静纤毛顶端的机械敏感通道
（MET channel）
完成，而静纤毛的顶部连接
（tip link）
是机械信号传递的主要驱动因素。虽然近年来机械敏感通道的多种组分被揭示，但前庭毛细胞中机械-电传导的具体分子机制至今尚未完全明确，这也阻碍了对于平衡感知机制的深入理解和相应的临床转化。
山东大学孙金鹏教授团队、东南大学柴人杰教授团队与合作者发表在Cell Research的最新研究颠覆性揭示了G蛋白偶联受体
（GPCR）
家族成员LPHN2作为机械力受体在前庭平衡觉中的关键作用，为平衡感知的分子机制提供了全新的理论框架。研究发现了LPHN2在前庭毛细胞顶膜调控一种不依赖静纤毛顶部连接的MET电流，提出了“双轨制机械-电转导”的概念，为平衡信息的精准编码提供了新解释。同时本研究提出的“GPCR-离子通道”的直接偶联模式，不同于视觉和嗅觉感知中的“GPCR-第二信使-离子通道”模式，在感知觉研究领域树立了新的范式，具有里程碑式意义。另外，对于前庭功能障碍引起的眩晕症
（如梅尼埃病、良性阵发性位置性眩晕等）
，LPHN2可能成为一个重要的治疗靶点。该研究开发了靶向LPHN2的特异性小分子抑制剂，可以调控前庭毛细胞MET电流，有望为未来临床应用提供了潜在的治疗手段，也有望为未来航空航天中的前庭功能保护和平衡障碍干预提供新的解决方案，为航天医学、仿生机器人等领域提供生物灵感，具有重要的理论和应用价值。
孔维佳
（华中科技大学同济医学院附属协和医院教授，中国医促会眩晕医学分会主委）
前庭系统是我们人体感知平衡和空间定位的关键组成部分，前庭系统疾病患者发生眩晕和平衡障碍等症状，可严重影响病人的生活质量。众所周知，前庭毛细胞的机械-电转导功能通过其纤毛顶部Tip-Link而实现，除Tip-Link之外，是否存在其他调控机制尚不清楚。最近，山东大学孙金鹏团队联合于晓团队，东南大学柴人杰团队和华中科技大学孙宇团队在《
Cell Research
》上发表的研究有了重大发现，研究者发现了一种名为LPHN2（Latrophilin-2）的机械敏感GPCR参与了前庭毛细胞的机械-电转导功能。该发现使学界对前庭平衡生理机制有了新的认识。
联合研究团队通过力感知筛选技术，筛选出前庭毛细胞至少5种粘附GPCR具有机械敏感性。通过基因敲除小鼠模型，发现LPHN2的缺失可显著影响小鼠的平衡能力。分子生物学和免疫荧光显示LPHN2主要表达在毛细胞的顶膜部，而非纤毛顶部。这提示LPHN2可能通过一种非经典的（即非Tip-Link）机械-电转导途径来感受位置觉刺激。研究发现LPHN2能直接影响机械-电转导TMC1通道的开放效率。在前庭毛细胞纤毛尖端连接被破坏的状态下，LPHN2仍然能介导大约40%的正常机械-电转导电流。研究结果提示：除Tip-Link之外，LPHN2可能参与了前庭毛细胞的机械-电转换功能。该研究首次证明了GPCR参与了前庭毛细胞机械-电转导过程。该发现为前庭生物学研究开辟了新的方向。前庭毛细胞LPHN2功能结构的深入研究将在前庭神经药理学方面有潜在重要意义。
平衡觉作为人类感知三维空间和人体运动的核心机制，其分子基础长期聚焦于前庭毛细胞的机械敏感通道。目前领域内观点认为，前庭毛细胞静纤毛受力偏转，其顶连接
（tip link）
将该机械力传递到位于静纤毛顶端的机械敏感通道，介导机械-电转导
（MET）
过程。过往小鼠遗传学-表型检测和毛细胞电生理证据表明TMC1/2可能是机械敏感通道复合物的核心孔道，但其是否直接转导机械力并不清楚。我们团队在2020年通过应用体外脂质体重组实验证明了脊椎动物的TMC1/2确实是机械力门控离子通道
（Neuron. 2020, 105(2):310-321.e3）
；同时我们在最近的研究中提供了TMC1/2在体外细胞中外源性表达在细胞膜上的重要研究方法，进一步证明了人类的TMC1/2是机械力门控离子通道
（Neuron. 2025, 113(3):411-425.e4）
。在这些工作进展基础之上，山东大学孙金鹏教授团队联合东南大学柴人杰教授，华中科技大学孙宇教授等多学科团队在Cell Research发表了新的研究，揭示了一种具有机械敏感特性的G蛋白偶联受体LPHN2，可以直接调控TMC1通道活性参与平衡感知。
这一发现首次揭示GPCR直接调控机械敏感通道的跨膜构象传递机制，为机械力感知的分子多样性提供证据。与前期研究对比，这一发现提出TMC1不仅定位于前庭毛细胞的静纤毛尖端，还定位于毛细胞体顶端
（静纤毛的基部）
，其与LPHN2的功能性偶联独立于传统顶连接系统，形成了一种新形式机械力转导路径。这种GPCR与离子通道的“无桥”偶联
（绕过G蛋白与第二信使）
，突破了视觉与嗅觉中“GPCR-第二信使-离子通道”的三级传递模式，可能为GPCR信号提供了一种新的范式。团队开发的LPHN2特异性小分子抑制剂D11可逆调控MET电流，也为靶向平衡的调节干预和相关疾病的治疗提供了有用的先导化合物。该研究也提出了若干关键科学问题：其一，LPHN2-TMC1复合体的机械门控机制是什么；其二，此类GPCR-离子通道直接偶联是否也存在于其他感觉系统；其三，LPHN2基因突变与人类前庭疾病的临床关联亟待验证。这些问题的探索将为前庭功能障碍的精准诊疗奠定理论基础，并进一步推动感觉受体研究的范式转型。
王海波
（山东省耳鼻喉医院名誉院长，中国医促会耳鼻咽喉头颈外科学分会主任委员
平衡感知是人体感知空间位置和运动状态的核心功能，依赖于前庭系统的高效信息处理。前庭功能障碍可导致眩晕、失衡、恶心等症状，常见于梅尼埃病、良性阵发性位置性眩晕
（BPPV）
、前庭神经元炎等疾病，全球发病率高达10%-15%，严重影响患者生活质量。目前，眩晕症的临床治疗以对症处理为主，常用药物包括抗组胺药、苯二氮䓬类及钙通道拮抗剂等。这些药物虽能暂时缓解症状，但存在显著局限性，包括（1）通过抑制中枢神经活动间接减轻眩晕，无法针对前庭系统进行病因治疗；（2）长期使用易引发嗜睡、认知障碍及药物依赖；（3）对部分难治性病例疗效有限。造成平衡障碍相关疾病治疗困境的主要原因是平衡感知机制尚未完全明确，缺乏特异性的药物靶点。因此，揭示前庭毛细胞的平衡感知机制并开发靶向药物，成为临床转化的迫切需求。
长期以来，前庭毛细胞机械电转导
（MET）
机制研究聚焦于离子通道
（如TMC1/2）
，而G蛋白偶联受体
（GPCR）
通常被认为不参与MET过程。山东大学孙金鹏教授团队及其合作者发表在Cell Research的研究表明， GPCR成员LPHN2作为力敏感受体，可以直接调控TMC1通道活性，是前庭平衡感知的重要受体，揭示了毛细胞顶膜上独特的GPCR-离子通道偶联模式。GPCR家族是药物开发的“金矿”，约34%的已上市药物靶向GPCR。LPHN2的发现有望为眩晕症等疾病的精准治疗带来突破。首先，本研究开发了靶向LPHN2的小分子抑制剂，为相关药物开发奠定了基础；其次LPHN2在前庭毛细胞特异性高表达，靶向该受体有望减少药物的副作用。因此，该研究成果为眩晕症的机制研究与药物开发开辟了新方向，有望实现从“对症”到“对因”的跨越，为全球数亿平衡障碍患者带来曙光。未来的临床研究还需关注（1）LPHN2在人类前庭组织的表达模式，其突变是否与平衡障碍相关，（2）LPHN2在不同眩晕亚型中的表达变化及调控网络，（3）进一步评估LPHN2靶向药物的长期安全性及特异性，以及与传统药物联用是否可能实现症状控制与病因治疗的协同效应等。
感觉受体蛋白的鉴定是感觉神经生物学领域的"圣杯"，该领域最核心的两类受体蛋白分别是G蛋白偶联受体
（GPCR）
和离子通道。这一领域已诞生多项诺奖级成果：Richard Axel与Linda Buck因发现嗅觉受体GPCR家族获得2004年诺贝尔生理学或医学奖，David Julius和Ardem Patapoutian则因解析温度与触觉感知的离子通道机制荣膺2021年同一奖项。近期，山东大学孙金鹏教授与其合作者团队在
Cell Research
发表的研究及其预印本成果，创新性地揭示了GPCR与离子通道在听觉和前庭平衡系统中的功能性偶联机制。
内耳毛细胞作为听觉与平衡觉的核心感受器，均采用机械电转导
（mechanoelectrical transduction, MET）
通道复合物来感知声波和头部运动引发的机械力变化。该复合物包含形成孔道结构的TMC1 α亚基、CIB2/3等辅助亚基、张力传递元件顶端连接丝
（tip links）
等组分。传统理论认为，毛细胞MET完全由离子通道介导，其微秒级响应特性与依赖第二信使的GPCR信号系统存在动力学不兼容。然而孙金鹏团队通过两项开创性研究，首次证实机械敏感型粘连GPCR蛋白LPHN2在前庭与听觉感知中的核心地位：该受体可不通过G蛋白-第二信使系统直接调控TMC1通道激活，从而建立了GPCR-离子通道直接偶联的新范式。这一发现突破了"MET仅由离子通道主导"和"GPCR仅参与慢速信号"的双重传统认知。
突破性研究往往开启新的科学疆域。LPHN2作为MET复合物的新成员，其与其他组分的互作机制、MET复合物完整组分的鉴定、LPHN2-TMC1复合体的冷冻电镜结构解析等关键问题亟待探索。更广泛层面的科学命题包括：LPHN2-TMC1互作模式是否代表GPCR-离子通道互作的普遍机制？LPHN2基因突变与人类听觉/平衡障碍的临床关联如何？该复合物在其他组织中的生理功能为何？作为GPCR研究领域的国际领军团队，山东大学研究组未来的突破值得期待。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41422-025-01075-x
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（*排名不分先后）
