原创 | 辉瑞小分子FAP药物临床成功，RNA对手颤抖

今天辉瑞宣布其小分子药物Tafamidis在一个家族性淀粉样多发性神经病变（FAP）引起的转甲状腺素心肌症三期临床达到一级终点。这个名叫ATTR-ACT的三期临床招募441位患者，比较20毫克、80毫克两个剂量与安慰剂对全因死亡和心血管住院率影响。结果使用30个月Tafamidis比安慰剂显著改善这两个终点。今天公布的是顶级分析，具体数据要在以后发表。Tafamidis此前获得FDA孤儿药和优先审批资格。受此消息影响辉瑞有小幅上扬，但竞争对手Ionis和Alnylam分别下滑4%和8%。

FAP 是一种罕见遗传疾病，由转甲状腺素（TTR，一种转运蛋白）淀粉样变性导致三级结构折叠出错，引起变性蛋白在组织的蓄积。这虽然是个遗传病，但发病较晚，通常成年以后才发病。这可能与诊断技术不够成熟有关，FAP诊出率很低，据估计只有不到1%患者被确诊。FAP不仅严重影响生活质量，而且也致死性很高，TTR心肌症诊断后生存期低于5年。这种蛋白折叠错误疾病现在主流策略是用RNA药物如Alnylam的RNAi药物patisiran和Ionis的反义核酸（ASO）药物inotersen，主要通过抑制毒性蛋白合成起效。但小分子药物显然也可能有效，因为变异TTR也可以正常折叠、只是不是最稳定构象。Tafamidis与正常折叠的TTR结合并稳定这个构象、降低错误折叠构象浓度，从而减少蓄积。这与另一个小分子蛋白构象疾病药物、镰刀细胞疾病（SCD）药物voxelotor有些相似，后者与血红蛋白形成可逆共价键，从而改变蛋白构象、降低其聚合速度。这两个药物都和昨天提到的化学诱导二聚有一定相似度。

Tafamidis是辉瑞2010收购FoldRx时获得，后者是这个药物发现者、Scripps教授Jeff Kelly创立的企业。Tafamidis已经在欧洲和日本上市，2012年曾在美国申请用于治疗一种FAP引起的叫做TTR-FAP的罕见疾病结果被拒。尽管这个药物显著改善代替终点、但未能改善临床终点，因为用药组肝移植患者高于预期值。但有人说这并非用药造成，而是用药组有更多病人恰巧排队排到器官移植前列。

如果口服小分子效果类似，那么RNA药物则竞争力下降。除了注射不方便以外，毒性和毒性逆转较慢也是一个不利因素，尤其是Inotersen的血小板降低副作用令人担心。如果不出太大意外patisiran有望成为第一个上市的RNAi药物，但是需要静脉注射是个严重限制。最近多个临床试验表明虽然安慰剂是试验的对照，但真正的对照是竞争对手的同类产品。Biohaven的rimegepant和Esperion的Bempedoic Acid虽然都在临床试验击败对照，但因为不如竞争产品更有效所以反而引起厂家股票下滑。这在以前是不常见的事情。

另一个以前不常见的事情是大药厂参与罕见病药物开发，20年前辉瑞开发FAP药物难以想象。但是随着大众常见病药物治疗标准的提高和支付部门对附加值较低新药排斥政策的出现，糖尿病、心血管疾病等常见病药物开发已经没什么药厂参与，上周诺华总裁号召大众病的专科化。只有AD还在吸引多数主要药厂的投资，但是这可能是个自备后悔药的领域。即使排除也算罕见病的多数癌症，现在参与真正罕见病药物开发的大药厂也在增加。