Cell Rep丨中山大学徐锦团队揭示了调控Cd36+嗅觉传感神经元细胞多样性的机制

iNature · 公众号 · · 2024-09-10 09:28

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最近的发现揭示了嗅觉传感神经元(OSN)内部的显著复杂性，包括基于Cd36表达的两个OSN群体的存在。然而，控制同一细胞类型中这种细胞多样性的调节机制仍然难以捉摸。

2024年8月30日，中山大学徐锦通讯在 Cell Reports 在线发表题为 “ Regulatory mechanisms orchestrating cellular diversity of Cd36+ olfactory sensory neurons revealed by scRNA-seq and scATAC-seq analysis ” 的研究论文， 该研究展示了79种嗅觉受体在Cd36+OSN中的优先表达和Cd36+OSN的前向投射特征，表明Cd36表达的非随机性。

单细胞RNA测序(scRNA-seq)和scATAC-seq的综合分析表明，Cd36+/−OSN的差异发生在未成熟的OSN阶段，其中Mef2a和Hdac9是发育分化的重要调节因子。 作者假设Hdac9的缺失可能会影响Mef2a的激活，从而导致Cd36+OSN谱系中Mef2a靶基因（包括teashirt锌指家族成员1(Tshz1)）的上调。作者证实Tshz1通过增强子结合直接促进Cd36表达。 作者的研究揭示了嗅觉系统中控制细胞多样性的复杂调控格局和原理。

嗅觉系统在检测和辨别各种气味方面起着关键作用。 在小鼠嗅觉上皮(OE)中，单个嗅觉传感神经元(OSN)选择性地表达1,000多个嗅觉受体(OR)基因中的一个，从而形成了引人注目的“一个神经元一个受体”组织。特定的OR基因表达过程不仅决定了气味敏感性，还赋予每个神经元独特的身份和活动模式，引导它们的轴突汇聚到嗅球(OB)内的特定球状体上。系统性单细胞转录组分析的最新突破揭示了嗅觉系统复杂性和多样性的新维度，具有二元表达的高亲和力受体Cd36标志着小鼠中存在两个不同的OSN群体。由于Cd36可与各种配体结合，包括基质蛋白血小板反应蛋白、长链脂肪酸(FA)、氧化磷脂和脂蛋白，因此人们认为它在脂质气味识别中起着至关重要的作用。 对CD36缺陷小鼠的研究表明，脂质混合物气味偏好受损，对油酸（牛奶的主要成分）有反应的OSN数量急剧减少。

尽管对转录组差异和表达Cd36的OSN的功能进行了初步描述，但这种显著转录组差异背后的调控机制仍不清楚。 与OSN群体中Cd36的二元表达有关的几个关键问题仍未揭示：是什么决定了Cd36是否在特定OSN中表达？Cd36表达与单个OSN中OR基因的选择之间是否存在协调或相互依赖关系？Cd36的表达如何以及何时出现分化并导致两个不同的OSN群体的存在？作者对控制嗅觉系统内细胞多样性的复杂分子机制的理解存在这些关键差距，需要进行严格的研究。

转录组分析揭示Cd36+和Cd36−OSN之间的差异基因表达（图源自 Cell Reports ）

在本研究中，作者采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)和单细胞转座酶可及染色质分析(scATAC-seq)方法全面表征小鼠主OE(MOE)中成熟OSN的转录组和表观基因组谱。 通过整合转录组和表观基因组数据，作者超越了单独使用scRNA-seq的局限性，全面了解了Cd36+OSN和Cd36-OSN之间差异背后的调控格局。 通过系统整合分析，作者揭示了可能导致OSN分化的分子机制，揭示了顺式元件和转录因子(TF)之间复杂的相互作用。

OSN为研究细胞多样性的基本调控原则提供了一个极好的模型。 阐明Cd36+OSN的细胞差异是如何编码和编程的，不仅可以加深作者对嗅觉系统内复杂细胞多样性的理解，而且还可以为更广泛地理解神经元异质性及其功能意义提供有价值的见解。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01022-2

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