【1497】【JCO】培唑帕尼辅助治疗肾癌的Ⅲ期研究遭遇失败，肾癌辅助治疗何去何从？

新诊断的肾细胞肾癌（RCC）患者中局限期约占75%，标准治疗为手术。依据分期、体积、病理分级和肿瘤坏死的SSIGN评分系统，中危和高危RCC的5年复发率分别为30%和40%。因抗血管生成药物治疗晚期RCC有效，人们期待该类药物用于RCC辅助治疗的阶段，降低肿瘤复发提高OS。索拉菲尼或舒尼替尼辅助治疗的ASRURE研究失败，而舒尼替尼辅助治疗术后高复发风险RCC的S-TRAC研究成功，证明显著提高DFS。

培唑帕尼是晚期RCC的标准一线治疗。PROTECT为随机、多中心、安慰剂对照的大型Ⅲ期研究，评估培唑帕尼辅助治疗的价值。

关键入组标准：年龄≥18岁，可切除非转移透明细胞肾癌或以透明细胞为主型的肾癌，按照TNM分期（2010版）和Fuhrman核分级pT2G3-4N0、pT3-T4或N1，KPS≥80分。分层因素有部分或根治性肾切除、TNM分期、Fuhrman核分级。

1:1随机分为培唑帕尼组和安慰剂组，治疗时间为1年。研究开始设计培唑帕尼剂量为800mg/天，但因治疗终止的发生率超过预期剂量降低至600mg/天，治疗8~12周后，可维持原剂量或调整为800mg。首要研究终点为培唑帕尼600mg剂量组的DFS。次要研究终点OS、每年DFS率、800mg剂量组的DFS和OS、安全性和患者报告的QOL。

1. 2010年12月至2013年9月纳入全球26个国家263中心患者1538例，其中培唑帕尼和安慰剂组各571例和564例（ITT600mg），培唑帕尼800mg组和安慰剂组各198例和205例（ITT800mg）。ITT600mg、ITT800mg和全组患者人口学特征基本均衡。

在ITT600mg组，未达到首要研究研究终点DFS（HR为0.86; P=0.16），见图1，培唑帕尼组和安慰剂组中位随访时间分别为30.4个月和30.7个月。在ITT800mg组，DFS显示出差异（HR为0.69，P=0.02），中位随访时间47.9个月。在ITT全组，DFS显示出差异（HR为0.80，P=0.01）。增加1年随访时间，ITT600mg组的HR为0.94（P=0.51）；ITT800mg组疾病复发或死亡下降33.7%（HR为0.66，P=0.008），中位DFS安慰剂组为54个月，而800mg剂量组中位DFS未达到。培唑帕尼600mg组和安慰剂1年DFS率分别为85%和76%，而800mg组为84%和73%；3年DFS率培唑帕尼600mg组和安慰剂分别为67%和64%，而800mg组为66%和56%。至2016年10月，ITT600mg组OS的HR为0.79（P=0.16），而ITT800mg和全组OS的HR分别为0.89和0.82，均无差异。

图1: 600mg培唑帕尼对比安慰剂的PFS曲线

ITT600mg组和ITT800mg组中位治疗时间相似分别为10.6个月和10.2个月，完成12月治疗比例两个剂量组均为49%，而安慰剂组分别为72%和75%。ITT600mg组中位日常剂量为593.7mg，而ITT800mg组中位日常剂量为648.4mg，安慰剂组中位日常剂量分别为749.2 mg和800mg。ITT600mg组中21%患者在治疗12周后剂量调整为800mg。ITT600mg组和ITT800mg组剂量减低发生率分别为51%和60%。因AEs导致治疗终止发生率在ITT600mg组和ITT800mg组类似，分别为35%和39%，主要原因是ALT升高（16%和18%）和AST升高（5%和7%）。

600mg培唑帕尼辅助治疗较安慰剂没能显著改善DFS。

PROTECT研究没有达到主要研究终点，但在ITT800mg组，培唑帕尼较安慰剂显著降低DFS，患者数占整组研究病例的1/3。PROTECT试验发现600mg和800mg起始剂量的疗效不同，原因可能为：第一,在剂量-疗效的研究中，更高的血浆浓度与更长的DFS有关，在晚期疾病研究中也看到类似现象，提示更高的浓度可能伴随更好的临床获益；第二，尽管剂量不同，但是治疗耐受时间类似；第三，因研究设计发生改变导致ITT600mg和800mg组间不平衡，ITT600mg组的体力评分更差，因为治疗1年后ITT600mg组和ITT800mg组安慰剂患者DFS分别为76%和73%，而3年后DFS分别为64%和56%。该研究OS结果还不成熟，要求随访至2018年4月15日。

培唑帕尼安全性数据与既往针对晚期RCC的数据一致。600mg和800mg两个剂量级的安全性差异不明显，治疗终止发生率分别为35%和39%，但高于晚期RCC的2大Ⅲ期研究的14%和24%。在800mg组中因转氨酶升高约21%患者中断治疗，而在COMPARZ试验中这一数字为6%，可能原因是PROTECT试验采用了更严格的肝功能标准。

肾癌上3个主要辅助研究ASSURE、S-TACE和PROTECT试验结果不一致，这三个研究均纳入中高危复发患者，但采取标准不同，PROTECT试验使用SSIGN标准，而S-TACE试验使用UISS分级标准，S-TRAC纳入均为T3或T4期患者，而PROTECT中T3或T4期患者占84%，ASSURE研究纳入更宽泛的患者，包括了15%高分级T1b，而T3或T4期患者占65%，另外ASSURE研究中20%患者为非透明细胞癌。

目前肾癌辅助治疗上ARRURE研究和PROTECT研究失败，而S-TRAC研究OS数据不成熟，免疫检查点抑制剂纳武单抗和Atzolizumb的辅助研究PROSPER和IMmotion010正在进行。尽管为高复发风险患者，但很多患者仍不会肿瘤复发，平衡毒性和治疗疗效，目前多数指南没有肾癌辅助治疗的推荐方案。

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