【导读】线粒体-细胞核通讯在维持细胞稳态中起着至关重要的作用。MOTS-c是一种来源于线粒体DNA 12S rRNA的短肽，已被认为是一种逆行线粒体信号。虽然最近的临床研究表明MOTS-c与人类肿瘤之间可能存在联系，但MOTS-c在肿瘤发生中的作用仍有待研究。
9月25日，李积彬教授研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Mitochondrial-Derived Peptide MOTS-c Suppresses Ovarian Cancer Progression by Attenuating USP7-Mediated LARS1 Deubiquitination”的研究论文，本研究中，研究人员发现MOTS-c水平在卵巢癌患者的血清和肿瘤组织中均降低，与患者的不良预后相关。外源性MOTS-c抑制OC细胞的增殖、迁移和侵袭，并诱导细胞周期阻滞和凋亡。机制上，MOTS-c与LARS1相互作用并促进其泛素化和蛋白酶体降解。此外，USP7是LARS1的去泛素化酶，MOTS-c可通过与USP7竞争与LARS1结合来减弱USP7介导的LARS1去泛素化。另外，研究人员发现LARS1在卵巢癌中表达升高，并发挥重要的致癌功能。更重要的是，MOTS-c对OC具有明显的抗肿瘤作用，且无全身毒性。综上所述，本研究揭示了MOTS-c在卵巢癌中的重要作用，为MOTS-c作为卵巢癌治疗靶点提供了可能。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202405620
卵巢癌(OC)是最致命的妇科恶性肿瘤，2020年全球新诊断31.4万例，同年死亡20.7万例。尽管OC患者通过手术和化疗获得了暂时的临床缓解，但可用的治疗方案仍然有限，尤其是那些面临肿瘤复发和化疗药物耐药的患者。因此，在过去的30年里，OC患者的总生存率没有显示出实质性的提高。仅30.8%的晚期OC患者能生存5年。因此，迫切需要寻找新的抗肿瘤靶点及其治疗药物来延长OC患者的生存期。
线粒体是生物能和生物合成细胞器。癌细胞通过重编程线粒体代谢来维持其增殖，从而为脂质、核酸和蛋白质合成提供原料。此外，线粒体也是细胞内通讯和信号转导的重要枢纽。在代谢应激下，线粒体通过产生多种逆行信号改变核基因表达，帮助细胞适应受损的稳态。线粒体-细胞核通讯的参与在肿瘤细胞中经常观察到。因此，靶向这些线粒体逆行信号(线粒体ROS、肿瘤代谢物、线粒体钙等)是目前很有前景的抗癌策略。
MOTS-c是一种由线粒体12S rRNA编码的线粒体来源的16个氨基酸组成的多肽，近年来被认为是参与线粒体逆行信号调节的关键因子。在代谢应激时，MOTS-c转位至细胞核并与转录因子NRF2结合，参与调控核基因表达，维持细胞稳态。最近有报道称，MOTS-c在乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者中减少，外源性MOTS-c通过促进线粒体融合抑制乙型肝炎病毒DNA复制，从而保护肝功能。此外，肺癌患者放疗后MOTS-c水平显著升高。另外，MOTS-c与患前列腺癌和乳腺癌的可能性相关，且存在种族差异。所有这些研究均提示MOTS-c与肿瘤发生可能存在关联。然而，MOTS-c在包括OC在内的人类肿瘤中的生物学功能仍未被探索。
虽然LARS1在其他肿瘤中已被证明是一种促进癌症发展的分子，但在OC中的作用尚不明确。为了阐明LARS1在OC中的功能，研究人员构建了LARS1 shRNA质粒并降低了OC细胞中LARS1的表达。LARS1沉默显著降低了OC细胞的增殖能力，如CCK8和克隆形成试验所示。同时，LARS1水平的降低也导致OC细胞的迁移和侵袭能力明显低于阴性对照组。总之，这些发现表明LARS1是OC中的一种促进癌症发展的因子。然而，LARS1如何影响OC细胞的生长仍不清楚。LARS1作为已知的mTORC1激活剂，前期数据也证实MOTS-c可以降低OC细胞中LARS1蛋白水平并抑制mTORC1信号通路，这表明LARS1可能通过mTORC1信号通路影响OC细胞的生长。为了证实这一点，研究人员在OC细胞SKOV3中过表达LARS1，并用雷帕霉素（RAPA，一种mTORC1抑制剂）对其进行处理。结果显示，RAPA显著逆转了LARS1过表达引起的细胞增殖、迁移和侵袭能力增强。上述结果表明，LARS1通过调节mTORC1信号通路影响OC的肿瘤进展。
过表达LARS1逆转MOTS-c介导的卵巢癌肿瘤抑制作用
为了进一步确定LARS1通过MOTS-c治疗而下调与OC细胞增殖、迁移和侵袭之间的关系，研究人员建立了A2780和SKOV3细胞的稳定过表达LARS1模型。CCK8和克隆形成实验表明，LARS1的过表达显著增强了A2780和SKOV3细胞的增殖，并减轻或部分逆转了MOTS-c治疗引起的增殖抑制。同样，伤口愈合和迁移实验的结果表明，LARS1水平的升高显著增强了OC细胞的迁移和侵袭能力，从而抵消了MOTS-c的作用。这些发现表明，MOTS-c通过靶向LARS1来抑制OC的进展。
MOTS-c在体内显示出显著的抗肿瘤作用，能够抑制OC的生长，同时没有明显的系统毒性
为了评价MOTS-c在体内的抗肿瘤效果，研究人员利用A2780细胞构建了雌性裸鼠异种移植模型。结果显示，MOTS-c治疗显著抑制了OC细胞的生长，减少了肿瘤体积和重量。免疫组化分析显示，MOTS-c治疗抑制了肿瘤细胞的增殖，Ki67阳性细胞比例显著低于对照组。同时，MOTS-c治疗后LARS1的表达显著降低。此外，为了评估MOTS-c在体内是否有毒性，研究人员对两组小鼠的心脏、肝脏和肾脏进行了H&E染色，并从两组小鼠中收集了血清样本进行生化检测。在组织病理切片和生化检测结果的分析中未发现明显的毒性。综上所述，上述结果表明MOTS-c在体内可抑制OC细胞的生长且无毒性。
MOTS-c在体内显示出显著的抗肿瘤作用，对OC生长无系统毒性
总之，研究人员已经证实MOTS-c在OC中的表达减少，并且低水平的MOTS-c表达与不良预后相关。体外和体内实验表明，外源性MOTS-c可以抑制OC细胞的生长。机制上，MOTS-c通过抑制USP7介导的LARS1去泛素化作用并促进LARS1降解来发挥抗癌作用。本研究首次揭示MOTS-c作为一种抗肿瘤肽可以抑制OC进展，因此它可能是未来OC诊断和治疗的一个潜在靶点。
【参考资料】
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202405620
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