中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队研究了维迪西妥单抗（Disitamab vedotin，DV；RC48-ADC）在HER2过表达和HER2低表达晚期乳腺癌患者中的安全性和疗效，并发布了研究成果。该研究为提高这类患者的治疗效果提供了新的视角，可能对未来的治疗策略产生深远影响。
乳腺癌是全球女性中的常见疾病，特别是在HER2过表达的患者中，疾病的高侵袭性和不良的预后使其成为临床上的重要问题。目前，针对HER2过表达和HER2低表达的晚期乳腺癌有不同的治疗方法，但仍然存在治疗上的挑战。
本研究旨在探讨RC48在HER2过表达和HER2低表达晚期乳腺癌患者中的安全性和疗效，为这些患者提供新的治疗选择。
这是一项I/Ib期、开放标签、单臂研究。通过标准3 + 3设计的I期剂量递增研究来确定RC48的最大耐受剂量(MTD)、安全性和药代动力学(PK)。在I/Ib期研究中观察了不同剂量下RC48的疗效和安全性。
在HER2过表达和HER2低表达ABC患者中，RC48显示出了一定的疗效。在推荐的II期剂量（RP2D）2.0 mg/kg下，客观缓解率(ORR)分别为42.9%和33.3%。中位无进展生存期（PFS）分别为5.7个月和5.1个月。最常见的治疗中出现的不良事件包括中性粒细胞计数降低、γ-谷氨酰转移酶升高、乏力、周围神经病变等。
RC48作为一种新型的人源化抗HER2抗体偶联药物（ADC），显示出对HER2过表达和HER2低表达乳腺癌的抗肿瘤活性。该研究证明了RC48在这类患者中的疗效和可管理的安全性，为其作为ABC的治疗选择提供了支持。然而，需要进一步的研究来探索RC48单药或联合治疗在这类患者中的疗效和安全性。
2024年6月28日，
Cancer Communications
期刊（IF:20.1）在线发布了
中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士
团队研究的重要成果。这项题为“Disitamab vedotin, a HER2-directed antibody-drug conjugate, in patients with HER2-overexpression and HER2-low advanced breast cancer: a phase I/Ib study”的研究，旨在探讨
维迪西妥单抗
（Disitamab vedotin，DV；RC48-ADC)在
HER2过表达和 HER2低表达晚期乳腺癌 (ABC) 患者
中的
安全性和疗效
。这项研究为提高HER2过表达和HER2低表达ABC患者的治疗效果提供了新的视角，并可能对未来的治疗策略产生深远影响。
2020年，乳腺癌在全球女性中的发病率位居榜首，新发病例数高达约230万例，死亡病例则约有68.5万例。在乳腺癌患者中，大约15%至20%的人存在HER2过表达现象，这与疾病的高侵袭性和较差的预后密切相关。目前，针对HER2过表达的晚期乳腺癌，
德曲妥珠单抗（T-DXd）
已被确立为二线治疗的标准方案。此外，HER2低表达乳腺癌患者，约占所有乳腺癌患者的45%至55%，通常以化疗作为主要治疗手段。在一线化疗之后，T-DXd也成为HER2低表达乳腺癌的标准治疗方法。然而，
一旦T-DXd治疗失败，将无标准治疗可用。
RC48
是一种创新的
抗体偶联药物（ADC）
药物，由全人源化抗HER2抗体和微管抑制剂MMAE构成。在临床前研究中，RC48展现出了对肿瘤细胞的
高亲和力以及旁观者效应
，这表明它对不同HER2表达水平的肿瘤都具有显著的
抗肿瘤活性
。本项研究进一步分析并报告了RC48在HER2过表达和HER2低表达ABC患者中的安全性和疗效。研究结果为这些患者群体提供了新的治疗选择，有望改善他们的临床治疗效果。
本研究是一项I/Ib期、开放标签、单臂研究。使用标准3 + 3设计的I期
剂量递增研究
(C001 CANCER)旨在确定HER2过表达ABC患者中RC48的最大耐受剂量(MTD)、安全性和PK。受试者接受0.5、1.0、1.5、2.0和2.5 mg/kg Q2W RC48初始静脉给药，并在28天周期内评估剂量限制性毒性 (DLT)。在 C001 CANCER 研究的1.5、2.0和2.5 mg/kg剂量水平下观察到缓解。另外，Ib 期研究(C003 CANCER)的一个队列旨在确定RC48推荐的 II 期剂量(recommended phase 2 dose , RP2D)，并分析这三个剂量水平在HER2过表达ABC患者中的PK和疗效。每组计划入组15例患者，研究将从最低剂量组开始，随着数据的收集和安全性的评估，逐步向较高剂量组过渡。最后将
2.0 mg/kg
剂量确定为RP2D后，纳入另一个HER2低表达ABC患者队列，探索RC48的疗效和安全性。
临床活性终点包括客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR)、临床获益率 (CBR)、总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS)、靶病灶变化百分比和缓解持续时间 (DOR)。
图1 患者纳入流程图
C001 CANCER队列纳入24例HER2过表达ABC患者；C003 CANCER队列纳入46例HER2过表达ABC患者和66例HER2低表达ABC患者。
在2.0 mg/kg RP2D Q2W剂量下，HER2过表达和HER2低表达ABC的
ORR
分别为42.9%（9/21；95%CI：21.8%-66.0%）和33.3%(22/66；95%CI：22.2%-46.0%)。
表1 HER2过表达乳腺癌患者的临床活性结局
表2 HER2低表达乳腺癌患者的临床活性结局
在2.0 mg/kg RP2D 剂量下，HER2过表达和HER2低表达ABC患者的
中位PFS
分别为5.7个月（95%CI：5.3-8.4个月）和5.1个月（95%CI：4.1-6.6个月)。
共有136例患者接受RC48。中位给药次数为9次（范围：1-48），中位治疗持续时间为151天（范围：14-834）。2.0和2.5 mg/kg剂量组的给药周期数和持续时间相似。
表3 受试者治疗中出现的不良事件
最常见的≥3级治疗中出现的
不良事件
包括中性粒细胞计数降低 (17.6%)、γ-谷氨酰转移酶升高 (13.2%)、乏力 (11.0%)、白细胞计数降低 (9.6%)、周围神经病变如感觉减退 (5.9%) 和神经毒性 (0.7%) 以及疼痛 (5.9%)。
表4 治疗中出现的不良事件：血小板计数降低、周围神经病变、间质性肺病和心室功能障碍
RC48是一种与 MMAE 偶联的新型人源化抗 HER2 ADC，与既往相关研究的安全性结果一致，
未出现新的治疗相关不良事件
。与其他 HER2 靶向治疗相比，RC48显示出
较少的心脏毒性
，似乎比其他抗 HER2 药物在心脏安全方面更有优势。
RC48具有旁观者效应，可以对
不同 HER2 表达水平的肿瘤具有杀伤作用，
这解释了其在 HER2 过表达和 HER2 低表达乳腺癌中的疗效。
这项研究证明RC48在HER2过表达和HER2低表达ABC中显示出有希望的疗效和可管理的安全性，这意味着RC48可作为ABC的治疗选择。然而，在考虑将这些结果与其他临床试验进行比较时，必须保持谨慎。因不同试验中的患者群体在人口统计学特征和既往治疗方案方面存在差异，可能会对疗效和安全性的评估结果产生影响。
该分析受到 HER2 低表达乳腺癌病例
样本量相对较小和人群多样性
的限制。且没有在治疗前立即获得更新的 HER2 状态，因为大多数患者的状态是使用
存档
的肿瘤样本确定的，HER2状态和对治疗的反应最初在单个研究中心而不是在中心评估。
