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Cell Stem Cell | hiPSCs用于帕金森病自体细胞疗法的安全性和有效性的临床前评估

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-03-06 17:30

正文

撰文 | Qi

帕金森病 （Parkinson’s Disease, PD ）是一种常见的神经退行性疾病，主要影响中老年人，其主要特征是 中脑多巴胺能神经元 （ mDANs ）的退化，导致多巴胺神经递质的减少，进而引发运动功能障碍。尽管现有的治疗方法可以缓解症状，但无法阻止或逆转疾病的进展。因此，开发新的治疗手段成为了医学界的迫切需求。近年来，细胞替代疗法（Cell Replacement Therapy, CRT）作为一种潜在的治疗方法受到了广泛关注，特别是 人类诱导多能干细胞 （human induced pluripotent stem cells, hiPSCs ）的出现，为个性化治疗提供了新的可能。hiPSCs可以从患者的体细胞（如皮肤成纤维细胞）中重新编程获得，并分化为多种细胞类型，包括多巴胺能神经元。这种自体细胞疗法不仅避免了免疫排斥反应，还为每位患者提供了个性化的治疗方案 【1, 2】 。然而，iPSCs的临床应用仍面临诸多挑战，尤其是在安全性和有效性方面，如何确保iPSCs在分化过程中不产生肿瘤，如何评估移植后的细胞功能，都是亟待解决的问题。

2025年2月13日，哈佛医学院的 Kwang-Soo Kim、Poerre Leblanc 和 Bob Carter 团队在 Cell Stem Cell 杂志上发表了文章 Pre-clinical safety and efficacy of human induced pluripotent stem cell-derived products for autologous cell therapy in Parkinson’s disease ，该研究主要评估了由人类诱导多能干细胞（hiPSCs）衍生的中脑多巴胺能细胞（mDACs）在帕金森病自体细胞治疗中的安全性和有效性，并基于研究结果提出了一套全面的质量控制标准，为即将开展的8名帕金森病患者的自体细胞治疗临床试验奠定了基础。

该团队首先从4名帕金森病患者的皮肤活检中提取成纤维细胞，经重编程生成hiPSCs。为了确保hiPSCs的临床适用性，他们对生成的hiPSCs进行了全基因组/外显子测序（WGS/WES），以检测潜在的体细胞突变。所有hiPSCs均保持了良好的基因组完整性，未发现与癌症或神经退行性疾病相关的有害突变。随后，hiPSCs经由优化的21天分化方案分化为mDACs，分化过程中，他们通过延长DAPT （一种Notch信号抑制剂）的处理时间，成功提高了mDACs的成熟度。体外实验显示，经过长时DAPT处理的mDACs表现出更高的多巴胺能神经元标志物（如TH）表达，且细胞增殖活性显著降低。

为了评估mDACs的安全性，该团队进行了长达39周的GLP （good laboratory practice）小鼠安全性研究。他们将mDACs移植到免疫缺陷（NSG）小鼠的纹状体中，并定期监测小鼠的体重、血液学指标和临床化学指标。结果显示，移植后的小鼠未出现任何肿瘤形成或其他不良反应，且移植的mDACs仅局限于大脑内，未迁移到其他器官。在安全性得到验证后，该团队进一步评估了mDACs在帕金森病模型中的疗效。他们将mDACs移植到6-羟基多巴胺（6-OHDA）损伤的大鼠纹状体中，并通过旋转行为测试评估其运动功能的恢复情况。结果显示，大多数移植的mDACs能够显著改善大鼠的运动功能，但来自一名患者（PD02）的mDACs未能表现出预期的疗效。进一步的分析发现，PD02的mDACs虽然在体外和NSG小鼠中表现出正常的多巴胺能神经元分化，在移植后虽然形成了较大的移植物，但其多巴胺能纤维密度显著低于其他患者的mDACs，这可能是其疗效不佳的原因。

为了进一步探讨基因组完整性对hiPSCs安全性的影响，他们还使用了一组经过长期传代的成纤维细胞（Coriell ND35976）生成hiPSCs。结果显示，这些hiPSCs在分化后仍保留了部分未分化细胞的标志物（如OCT4），并且在移植后引发了肿瘤形成。基因组分析显示，这些hiPSCs携带了多个与癌症相关的突变，强调基因组完整性在细胞治疗中的重要性。

综上，这项工作揭示了不同患者来源的mDACs在移植后的疗效存在显著差异，而多巴胺能纤维密度是评估疗效的关键指标，并强调了严格监控hiPSCs基因组完整性的重要性。这些发现将为即将开展的8名帕金森病患者的自体细胞治疗临床试验提供宝贵的数据。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.01.006

制版人：十一

参考文献

1. Yamanaka, S. (2020). Pluripotent stem cell-based cell therapy-promise and challenges. Cell Stem Cell 27, 523–531.

2. Takahashi, K., and Yamanaka, S. (2006). Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126, 663–676.

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