链接细胞命运：古槿团队提出在单细胞水平解析抗肿瘤药物动态作用机制的算法scStateDynamics

测序中国 · 公众号 · 科技自媒体 · 2024-12-07 10:14

主要观点总结

本文介绍了肿瘤细胞状态的异质性与动态可塑性在耐药机制中的作用，以及研究人员利用单细胞组学和生物信息技术对肿瘤细胞状态进行检测与分析的挑战。针对这些挑战，清华大学古槿团队提出了scStateDynamics算法，该算法可以基于单细胞转录组数据对肿瘤细胞的命运进行链接，并估计细胞群的增殖或抑制比例。该算法可以应用于分析肿瘤细胞的原发性耐药和获得性耐药机制，以及药物的动态效应。研究团队已经应用该算法在多种肿瘤中取得了有意义的结果，并发表了相关论文。

关键观点总结

关键观点1: 肿瘤细胞状态的异质性与动态可塑性是耐药的关键因素。

随着技术的发展，研究人员可以在单细胞水平对肿瘤细胞状态进行检测与分析，但仍面临组学检测破坏性和动态追踪检测困难等问题。

关键观点2: scStateDynamics算法的应用。

古槿团队提出的scStateDynamics算法利用单细胞转录组数据中的基因表达变化信息，对肿瘤细胞的命运进行链接，并估计细胞群的增殖或抑制比例。

关键观点3: 该算法在解析药物作用机制方面的应用。

通过构建贝叶斯因子分析模型，该算法可以从静态和动态两个维度对药物作用机制进行深度解析，并已经应用于多种肿瘤的研究。

关键观点4: 研究成果的发表和合作团队。

该研究由清华大学古槿团队、腾讯AI Lab姚建华团队共同完成，相关成果发表在基因组与生物信息学领域的旗舰期刊《基因组生物学》上。

正文

肿瘤细胞状态的异质性与动态可塑性是导致耐药的关键因素，随着单细胞组学与生物信息技术的发展，研究人员可以在单细胞水平对肿瘤细胞的状态进行检测与分析，但由于组学检测是“破坏性”的，即使是采用最新的DNA条形码示踪技术，也难以获得对同一个细胞的动态追踪检测。如果能提出计算模型，将在不同时间点对不同样本检测得到的组学数据在单细胞水平链接起来，实现对细胞命运的“虚拟”重构，将会为理解肿瘤的耐药机制、发现新的生物标志提供更多的信息。

针对上述挑战， 清华大学自动化系长聘副教授 古槿团队 等提出了scStateDynamics算法，利用相邻两个时间点或者药物扰动前后的单细胞转录组数据中的基因表达变化信息对肿瘤细胞的命运进行链接。 该算法假设肿瘤细胞状态运行在某个低维空间，相邻时刻状态更接近的细胞之间的命运转换可能性更大或“成本”更低，并且细胞状态分布的变化倾向于使整体可能性最大。

具体而言，scStateDynamics首先利用流形学习来度量细胞状态间在高维空间中沿低维流形的距离，然后基于最优传输准则，通过最小化传输成本（距离），实现对相邻时刻细胞命运的初步“链接”；接着，考虑到不同的细胞群可能对环境具有不同的适应度（表现为细胞群的大小变化），算法先识别了细胞亚群层面动态演变的类型，并迭代矫正其中因未考虑细胞群大小变化而识别到的不合理的动态关系，进而实现对细胞群的增殖或抑制比例的估计。根据算法推断的细胞命运，即可在细胞亚群水平分析肿瘤细胞原发性耐药以及获得性耐药的分子特征与生物机制，接着通过构建贝叶斯因子分析模型对药物的动态效应进行分解，实现了从静态和动态两个维度对药物作用机制的深度解析。

基于该算法，在单细胞水平、动态视角下解析了肝细胞癌免疫治疗、神经胶质瘤化疗以及非小细胞肺癌靶向治疗等原发异质性与获得异质性的分子特征和生物机制，同时也对药物的动态作用机制进行了深入研究。分析结果得到文献报道以及预后分析等支持，也揭示出若干有进一步深入研究价值的耐药新机制。

论文第一作者是 清华大学自动化系博士后 郭文博 ，腾讯AI Lab 姚建华团队 共同完成了该项研究。相关成果于2024年11月发表在基因组与生物信息学领域旗舰期刊《基因组生物学（ Genome Biology ）》。

论文信息：

Guo et al. scStateDynamics: deciphering the drug-responsive tumor cell state dynamics by modeling single-cell level expression changes. Genome Biology 2024, 25:297.

https://doi.org/10.1186/s13059-024-03436-y

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