Nat Commun | 暨南大学刘忠团队揭示LDLR作为抗呼吸道合胞病毒药物开发的潜在靶点

溶酶体是一种单一的膜结合细胞器，其特征是酸化环境(PH: 4.5-5.5)，负责生物大分子的降解和细胞稳态的维持。 溶酶体对于不同类型的自噬是必不可少的，包括非特异性巨噬、微自噬、底物特异性自噬(如有丝自噬)、微胞饮和伴侣介导的自噬。作为这些自噬途径中的降解位点，溶酶体与成熟的自噬小体融合形成自噬小体，并释放酸水解酶降解自噬小体内容物，如异常蛋白质和受损的细胞器。 因此，溶酶体损伤或功能障碍是自噬通量受损的重要原因。

溶酶体是细胞内胆固醇运输的关键转运点。 溶酶体胆固醇水平由摄取-输出平衡决定。简而言之，溶酶体的胆固醇获取主要通过细胞表面受体介导的低密度脂蛋白(LDL)摄取来实现。LDL携带的外源性胆固醇被溶酶体酸性脂肪酶(LAL)水解释放游离胆固醇。在溶酶体腔内，Niemann-Pick C2 (NPC2)接受LDL胆固醇并将其转运到NPC1；NPC1的N端结构域结合并将LDL胆固醇直接插入限制膜，然后转运到内质网(ER)、质膜和其他细胞室。 目前 对溶酶体输出胆固醇的了解还不完整。已知氧甾醇结合蛋白(OSBP)、OSBP相关蛋白(ORP1L、ORP2、ORP5和ORP6)、Hrs、VPS4和过氧化物酶体参与溶酶体的胆固醇输出。 这一过程任何阶段的破坏都会导致溶酶体腔内或其限制膜内大量积累胆固醇。

另一方面，阻断胆固醇输出导致的内质网胆固醇水平降低，激活胆固醇调控元件结合蛋白2 (SREBP2，参与胆固醇代谢的核心转录因子)，促进蛋白质编码基因(如LDLR)的转录，进一步加剧LDL摄取和溶酶体胆固醇积累。最近的研究表明，溶酶体胆固醇积累通过减少自噬体融合来阻止自噬通量。ORP1L在控制自噬体定位、运动、成熟和与溶酶体融合中的功能取决于溶酶体中胆固醇的含量。 此外，胆固醇积累与溶酶体功能障碍密切相关。因此，溶酶体胆固醇代谢参与宿主细胞自噬/溶酶体功能的调节。

RSV诱导的溶酶体胆固醇积累通过调节ORP1L促进自噬体的负端转运（图源自 Nature Communications ）

人呼吸道合胞病毒(RSV)是一种包膜的负义RNA病毒，属于副粘病毒科肺炎病毒属。 它是婴儿、老年人群和免疫功能低下个体中支气管炎和肺炎等呼吸系统疾病的最普遍原因。尽管在开发抗RSV药物方面做出了许多努力，但目前尚无治疗干预措施，这可能是因为对RSV感染的宿主决定因素尚不清楚。因此，有必要明确调控RSV感染的宿主细胞分子和信号通路。事实上，富含胆固醇的微结构域(脂筏)在RSV的进入或释放中起着关键作用，最近发现胆固醇是RSV传染性和稳定性所必需的。 此外，自噬在RSV感染中的作用也取得了重要进展。然而，溶酶体胆固醇代谢和自噬如何共同调节RSV感染及其相关的分子机制尚不清楚。

研究报道溶酶体胆固醇代谢对RSV感染的影响是通过调节自噬通量。 研究结果表明，RSV感染宿主细胞阻断胆固醇从溶酶体转运到内质网，激活SREBP2-LDLR轴，促进外源胆固醇在溶酶体中的摄取和积累。酸化抑制和富含胆固醇的溶酶体功能障碍损害了自噬通量，这为RSV融合(F)蛋白的储存创造了一个位点。在敲除LDLR后，RSV-F在溶酶体中的积累几乎被消除。 重要的是，敲除LDLR可有效抑制体内RSV感染。这些发现确定了RSV共调控溶酶体胆固醇重编程和自噬的分子机制，并揭示了LDLR作为治疗RSV感染的药物开发的新靶点。

免责声明：iNature专注于最新的研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表iNature立场，亦不代表iNature支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-50711-4