HER2 阳性，即免疫组化（IHC）检测结果为 3+，这类乳腺癌约占所有乳腺癌病例的 20%，且大多数乳腺癌在一定程度上表达HER2。
与HER2阴性患者相比，HER2阳性乳腺癌其肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、肿瘤突变负荷（TMB）和程序性死亡配体1（PD-L1）的表达水平更高
。这些特征或许正是 HER2 阳性乳腺癌对免疫治疗反应更为强烈的潜在原因。
然而，尽管免疫治疗为乳腺癌治疗带来了新的希望，截至目前，在随机临床试验中，与标准 HER2靶向治疗方案相比，尚无免疫检查点抑制剂（ICI）能够显著改善治疗结局。不过，早期研究结果也给我们带来了一丝曙光，显示ICI对 PD-L1阳性疾病可能有一定的积极作用。
本文将基于领域综述
1
，深入梳理
HER2 阳性乳腺癌免疫治疗的现状以及相关研究进展
，为读者呈现这一领域的前沿动态与发展趋势。
相关阅读：
免疫疗法新征程：解锁乳腺癌治疗的多元密码
HR阳性乳腺癌经历了哪些研究历程？一文带您领略免疫治疗的今朝与未来
PANACEA
Ib/II 期试验在既往接受曲妥珠单抗治疗后进展的晚期/转移性（a/m）HER2阳性乳腺癌患者中评价了
曲妥珠单抗和帕博利珠单抗联合治疗
。主要终点PD-L1+患者的 ORR为15%，PD-L1- 组无缓解
2
。不同PD-L1 状态的mPFS无差异（2.7个月vs. 2.5个月），但PD-L1+ 组的12个月OS在数值上更高 (65% vs. 12%)。
T-DM1
是一种ADC，由曲妥珠单抗与细胞毒性微管抑制剂 DM1 连接而成，
是新辅助化疗后HER2阳性残留疾病患者的标准治疗
3
。一项
Ib期试验
4
分析了
帕博利珠单抗联合 T-DM1
用于HER2阳性mBC的疗效，ORR为20%。另一项
Ib期研究
5
中，
阿替利珠单抗联合T-DM1
治疗HER2阳性a/mBC的ORR为 35%，
阿替利珠单抗联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗（HP）及多西他赛
的ORR达100%。
KATE2
II 期研究
6
在一线治疗后的 a/mBC中对
T-DM1±阿替利珠单抗
进行了比较，在ITT分析中PFS无显著改善，尽管治疗组中的患者出现了需要提前揭盲的毒性增加。然而，探索性分析发现，PD-L1+ 疾病患者的 PFS 有改善趋势。
T-DXd是一种 HER2 靶向 ADC，改变了转移性 HER2 表达乳腺癌的治疗格局
，
并重新定义了 HER2 表达的分类。
具有里程碑意义的
DESTINY-Breast 03
试验
7–9
表明，在二线治疗中，
T-DXd与T-DM1 相比
，PFS（29 vs 7.2个月）和OS（39.2 vs 26.5个月）显著改善，T-DXd组21.1%的患者出现完全缓解。脑转移患者的探索性亚组发现颅内ORR为65.7%，相比之下对照组为34.3%
10
。目前，
T-DXd已获批用于二线治疗HER2阳性mBC
。
基于这些研究，以及T-DXd 在肺癌和结直肠癌等其他实体瘤中的研究
11–13
，
T-DXd 最近获得FDA全面批准，可用于经一线治疗后的任何HER2阳性晚期/转移性实体瘤。
在HER2阳性mBC中研究的其他ADC为trastuzumab duocarmazine（T-Duo）。在 III 期
TULIP
试验
14
中，对HER2阳性mBC患者，在三线或更后线治疗中，或经T-DM1 预处理后，将其与化疗进行比较。结果观察到PFS改善（7.0 vs 4.9个月；HR 0.63）和 OS 改善趋势（21.0 vs 19.5个月；HR 0.87，95%CI 0.68-1.12)。
研究还发现，T-DXd 在传统上不被认为是 HER2 阳性（IHC 3+）的患者中也具有显著疗效。这将
HER2表达谱从二元分类
（阳性或阴性）
重新定义为包括 HER2 低表达
（IHC 1+ 或2+，ISH阴性）
和 HER2 超低表达
（≥10% 的肿瘤细胞中出现微弱、不完整的膜染色，低于 IHC 1+）。
DESTINY-Breast 04
II 期试验
15
发现，对于二线或三线 HER2低表达mBC 患者，与医生选择的化疗方案相比，T-DXd显著改善了PFS（9.9 vs 5.1个月）和OS（23.4 vs 16.8个月），促使
FDA 批准其用于HER2低表达mBC适应症
。
DESTINY-Breast 06
16
的最新结果评估了 T-DXd 用于未接受过化疗的
HER2低表达
或
HER2超低表达
mBC患者的疗效，发现与标准化疗相比，PFS 有 5 个月的优势（HR 0.63）。
BEGONIA
试验的队列6
17
分析了
T-DXd 联合度伐利尤单抗
用于HER2低表达a/mBC患者的疗效，结果显示ORR为 57%，mPFS 为 12.6 个月。
在一项新辅助化疗后使用
帕博利珠单抗、HP
的 II 期
18
试验中，pCR率为46%。III 期试验
IMPassion050
19
对 454 例高危 HER2阳性患者展开研究，患者接受
新辅助阿替利珠单抗/安慰剂+AC，序贯紫杉醇和PH治疗，辅助治疗阶段采用阿替利珠单抗/安慰剂及HP
。ITT 或PD-L1+ 亚组中未观察到 pCR 差异，EFS数据不成熟。不良事件在治疗组中更常见，免疫治疗组中2例死亡（肺泡炎、脓毒性休克）归因于治疗。
ASTEFANIA
（NCT04873362）III 期试验正在探究，对于新辅助治疗后仍有残留病灶的患者，在辅助治疗阶段使用
T-DM1±阿替利珠单抗
的疗效，旨在提升目前针对辅助治疗RCB患者的标准治疗效果。
KATE3
（NCT04740918）是一项III 期试验，将评估
KATE2 方案
用于一线至三线a/m PD-L1+疾病患者的疗效。另一项
III 期试验
（NCT03199885）正在研究，在一线转移性治疗中，
紫杉醇联合HP及阿替利珠单抗/安慰剂
的疗效，目标是明确ICIs在HER2阳性 a/mBC中的作用。
表1 ICIs在HER2阳性乳腺癌中当前和即将进行的临床试验
表2 ADCs在乳腺癌中当前和即将进行的临床试验
