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新型ADC以一敌四？单药pCR率达63%！国产新药优化HER2阳性乳腺癌新辅助治疗策略

医学界肿瘤频道 · 公众号 · · 2025-03-18 19:49

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国产ADC或成四药方案替代选择

整理 |羊羊

针对HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，当前全球范围内，包括美国国家综合癌症网络（ NCCN ）指南、欧洲相关指南以及中国指南，均推荐采用 曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合紫杉类和铂类药物作为优选治疗方案 ，但仍有45%-50%的患者无法达到pCR，临床亟需新疗法。

2025年3月，《肿瘤学年鉴》（ Annals of Oncology ）在线发表 复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授和李俊杰教授 牵头开展的 II 期 FASCINATE-N研究。研究结果显示，在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中，SHR-A1811显示出良好的抗肿瘤活性， 单药治疗或联合吡咯替尼的pCR率分别为63.2%和62.5% ，两者疗效相当，且安全可耐受。

图1 研究首页截图

HER2阳性乳腺癌新辅助治疗，探索升阶梯与降阶梯之路

在抗肿瘤治疗已迈入精准治疗时代的当下，乳腺癌治疗领域已有两种ADC药物被广泛应用。 一是第二代ADC药物T-DM1 ，但遗憾的是T-DM1联合帕妥珠单抗相较于标准四药联合方案并未表现出优势（T-DM1+帕妥珠单抗vs TCbHP，pCR率44.4% vs. 55.7%）。另 一种是第三代ADC药物DS-8201 ，尽管已在晚期HER2阳性患者中展现出色疗效，然而新辅助治疗HER2阳性乳腺癌中的效果目前尚无数据支持。

SHR-A1811由曲妥珠单抗、可切割接头和拓扑异构酶I抑制剂有效载荷SHR169265组成。有效载荷SHR169265具有高膜透性和强效细胞杀伤作用；蛋白酶可切割GGFG接头具有高稳定性；药物抗体比例适中（DAR=6），早期释放的毒素量最少，有助于获得良好的安全性。SHR-A1811在重度预处理HER2表达或突变的晚期实体瘤中的全球I期研究中已表现出有前景的抗肿瘤活性： 全瘤种的ORR为59.9%，其中HER2阳性乳腺癌和HER2低表达乳腺癌分别为76.3%和60.4% 。因此， 复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队 率先牵头开展前瞻性临床试验，旨在探索我国自主研发的第三代抗HER2 ADC药物SHR-A1811在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的效果。

这项开放性、随机、II期研究纳入了≥18岁、II/III期HER2阳性乳腺癌患者，共265名。患者按1:1:1的比例随机分配至以下三组：

PCbHP组：接受白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel，100mg/m²，第1天、第8天和第21天静脉滴注，每28天为一个周期）联合卡铂（AUC 1.5，第1天、第8天和第21天静脉滴注，每28天为一个周期）、曲妥珠单抗（首次剂量8mg/kg，后续剂量6mg/kg，每3周静脉滴注一次）和帕妥珠单抗（首次剂量840mg，后续剂量420mg，每3周静脉滴注一次），共6个周期；

SHR-A1811组：接受SHR-A1811单药治疗（4.8mg/kg，第1天，每3周静脉滴注一次），共8个周期；

SHR-A1811联合吡咯替尼组：接受SHR-A1811联合吡咯替尼（240mg，每日口服一次），共8个周期。

图2 研究设计

主要研究终点是意向治疗（ITT）人群的pCR，次要终点包括客观缓解率（ORR）、侵袭性无病生存期（iDFS）、总生存期（OS）以及安全性。

单药治疗pCR率达63%！治疗新“骨架”打造疗效新高度

共有265例患者被随机分配，其中PCbHP组90例，单药治疗组87例，联合治疗组88例。各治疗组间的基线特征均衡，患者中的55%为激素受体（HR）阴性，90%为淋巴结阳性，70%为III期。

结果显示， SHR-A1811组、SHR-A1811联合吡咯替尼组和PCbHP组的pCR率没有显著差异。SHR-A1811组患者的pCR率为63.2% （90%CI，53.9-71.8）[HR+患者为50.0%（90%CI，36.1-63.9），HR-患者为74.5%（90%CI，61.9-84.6）]； SHR-A1811联合吡咯替尼组的pCR率为62.5% （90%CI，53.2-71.1）[HR+患者为44.7%（90%CI，30.9-59.3），HR-患者为76.0%（90%CI，64.0-85.5）]； 而PCbHP组的pCR率为64.4% （90%CI，55.3-72.8）[HR+患者为54.1%（90%CI，39.4-59.3），HR-患者为71.7%（90%CI，59.8-81.7）]。在肿瘤退缩方面，SHR-A1811组、SHR-A1811联合吡咯替尼组和PCbHP组相似。

图3 pCR数据

安全性方面，在SHR-A1811组中有44.8%患者发生3-4级治疗相关不良事件，SHR-A1811联合吡咯替尼组为71.6%，PCbHP组为38.8%。SHR-A1811组、SHR-A1811联合吡咯替尼组和PCbHP组中不良事件导致减药的患者分别占10.3%、17.2%和13.3%，而治疗中断的患者分别占5.7%、29.9%和16.7%。

图4 安全性数据

本研究是首个针对第三代靶向HER2的ADC在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中单药应用及联合TKI方案进行的系统性报道，SHR-A1811展现出有前景的抗肿瘤活性和可接受的耐受性。 SHR-A1811单药疗效优异且耐受性良好，总人群pCR率达到63.2% ，其中HR+和HR-患者分别为50.0%和74.5%，与此同时标准四药方案TCbHP的pCR率约为65%。该研究结果显示， 基于ADC的治疗方案所达到的pCR率，与传统标准四药方案相当， 可作为潜在的替代方案，并以此为基石探索其他新辅助治疗联合疗法。

多分型、多阶段、多线数，探索乳腺癌治疗领域新希望

在此前召开的第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（2024SABCS）上，FASCINATE-N研究就曾入选 General Session环节强势亮相国际舞台。李俊杰教授在汇报以及分享中指出：“值得注意的是，尽管亚组分析并非预设内容， 但在初次诊断时肿瘤负荷相对较低的患者中，SHR-A1811单药治疗所达到的88%的pCR率，令人惊喜 。而在初次诊断时肿瘤负荷相对较大的III期患者中，SHR-A1811联合吡咯替尼的治疗方案亦实现了65%的pCR率。”

图5 李俊杰教授SABCS大会报告现场

此外，李俊杰教授表示，本次研究数据为研究团队提供了极大的信心，以进一步探索SHR-A1811单药治疗的前景。团队正在探索适宜应用双靶治疗（即ADC联合TKI）的目标人群，同时也在深入探索 能否将SHR-A1811作为骨架药物，结合其他靶向治疗，引领“ADC+”时代 。

“不仅限于HER2阳性新辅助治疗领域，目前SHR-A1811已在晚期二线、晚期一线HER2阳性及HER2低表达，以及新辅助HER2阳性non-pCR患者中开展了全国多中心的前瞻性III期研究，均有望取得阳性结果，展现出其作为乳腺癌标准治疗策略的前景与潜力。”鉴于SHR-A1811已展现“以一敌四”的出色疗效， 研究团队还将尝试在中、低负荷HER2阳性患者中，仅使用4个疗程的单药ADC进行治疗 。

此外， 2024 SABCS 大会上披露的HER2阳性乳腺癌亚组数据，是FASCINATE-N新辅助精准平台研究的其中一个治疗臂。 FASCINATE-N研究是由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头，针对早期和局部晚期患者，“复旦分型”指导下的精准新辅助治疗平台型临床研究 ，共分为HR+/HER2-（SNF）、TN（FUSCC）、HER2+三个队列，旨在评估基于乳腺癌亚型的治疗疗效，并通过贝叶斯监测方法评估各亚型乳腺癌新辅助治疗的疗效。

由此，针对HER2阳性乳腺癌患者，研究团队还将继续探索更多ADC药物与联合治疗策略的可能性，以期实现化疗豁免方案。所有这些研究均在进行中，我们期待研究团队尽快公布陆续获得的数据，并与各位分享。

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责任编辑：Sheep

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