原创 | 礼来新型糖尿病药物疗效显著

今天礼来宣布其 GIP/GLP双激动剂tirzepatide（曾用名 LY3298176）在一个叫做SURPASS-1 的三期临床显示显著疗效。这个试验招募478位没有使用过注射糖尿病药物、并且3个月内没有使用口服降糖药的患者，分别使用40周5，10，15毫克三个剂量的tirzepatide和安慰剂。结果15毫克组比安慰剂组多降低2.1%的A1C、8.8公斤体重（~10%），78%高剂量组患者A1C控制在7.0以下。虽然没有出现严重高血糖但消化系统副作用明显高于对照，21%的高剂量组患者退组、安慰剂组脱落率为15%。受此消息影响礼来今天上扬6%。

礼来是糖尿病的老牌诸侯，是第一个商业化胰岛素的药厂。他们与BI合作开发的SGLT2抑制剂也是第一个显示心血管收益的降糖药，这类药物不仅在降糖有效、而且现在也用于心衰和肾病等其它慢性病。其长效GLP激动剂Trulicity也是超重磅药物，去年销售40多亿美元。但这个巨无霸专利所剩不多，而且诺和诺德的同类药物索玛鲁肽有一统江湖的气势。面对这些挑战礼来采用了类似双抗的双靶点药物策略，同时激活GIP、GLP两个受体以获得更大疗效。

GIP和GLP都是胃肠分泌促进胰岛素分泌的激素，这些所谓的Incretin顾名思义促进胰岛素分泌。虽然名义上GIP和GLP都是Incretin，但作为药靶GLP要有效得多。主要原因是糖尿病患者产生对GIP耐受，但保持对GLP的敏感性。现在有一个理论认为如果降糖到一定程度可以恢复对GIP的敏感，这是这个双激动剂的设计基础、当然一箭双雕的协同作用也是考虑之一。另一个糖代谢激素胰高血糖素(Glucagon)受体（GCPR）激动剂也和GLP激动剂组成双靶点配体，韩美的efinopegdutide先后与强生和默沙东合作开发这个药物。诺和诺德甚至有一个GLP-1R/GCGR/GIPR三激动剂 MAR423进入临床研究。除了药理功能的彼此扶持，这几个激素序列比较类似也令双/三激动剂操作上更可行。Tirzepatide主要是GIP的氨基酸序列，与Trulicity类似脂肪酸化是延长半衰期的关键技术。

击败安慰剂只是一个良好的开端，索玛鲁肽才是真正的对手。Trulicity不仅在降糖、减肥、和心血管疾病收益均败于索玛鲁肽，而且索玛鲁肽已经有了口服版。在类似试验中索玛鲁肽与今天Tirzepatide的A1C和减肥作用类似，虽然也有胃肠道副反应、但退组率低于今天这个试验的高剂量组。另外这个试验并非上来就用最后的剂量，而是三组都从2.5毫克开始爬坡到最后剂量、15毫克组在二期临床12周的退组率高达32%。除了安全性，Tirzepatide要挑战索玛鲁肽可能需要类似的心血管收益。而Trulicity当年可是比索玛鲁肽差一截，而且收益主要来自中风风险下降这个单一疗效。

与癌症和罕见遗传病不同，糖尿病并无特殊基因变异。所以糖尿病药靶都是左邻右舍的普通蛋白，治疗窗口是个挑战。糖尿病相对良性、对毒副作用耐受更低，加上现在已有十几类割据一方的降糖药，所以尽管糖尿病和肥胖作为很多慢性病的基础威胁大量人群，但这个领域的新药开发活动与这个超大疾病并不匹配。FDA对代谢药物的大型心血管安全性试验要求也令成本飙升，虽然这个政策近年有放松趋势。索玛鲁肽长效注射和口服剂型各方便都难以超越，二甲双胍不仅价格低廉、还总传出延年益寿的谣言，而各类胰岛素药物作为最后一道防线无可代替。糖尿病的海面虽然貌似无限大，但里面的鲨鱼哪一条都不是好惹的。