施一/高福等合作最新Nature子刊

流感病毒不断演变，引起季节性流感和全球大流行，对公共卫生构成巨大挑战。 流感病毒有两种主要的表面糖蛋白，血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）。透明质酸介导病毒与细胞唾液酸受体的结合以及病毒粒子膜与细胞内核内体膜的融合。NA去除粘蛋白上的受体，并切断唾液酸，使子代病毒从感染细胞中释放出来。 通过接种疫苗或感染引起的人保护性抗体可以结合HA和NA蛋白。在过去的几年里，NA与表面蛋白HA相比一直没有得到充分的研究。然而，越来越多的研究强调了DNA靶向抗体的重要性及其对通用流感疫苗的治疗和设计的影响，因为它们表明，在动物模型中， DNA 靶向免疫可以赋予对流感病毒攻击的保护作用。 靶向NA的单克隆抗体（ mAbs ）可以减少感染小鼠的病毒载量和症状，甚至与人类的保护相关，并且抗原漂移也发生在NA蛋白上。

大多数靶向NA的抗体通过结合酶活性位点直接抑制NA的酶活性，或通过位阻间接抑制NA的酶活性。 另外，还有一些对NA无抑制活性的NA抗体，也可能通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）或抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）起到保护作用。 除了季节性H1N1、H3N2甲型流感病毒和乙型流感病毒外，最近禽流感病毒感染频率的上升也引起了严重的公共卫生关注。其中，H5N6 AIV获得了全球的关注。人类H5N6感染病例重症发生率为93.8%，病死率>50%。 然而，NA在人类对H5N6 AIV感染的免疫应答中的作用尚未得到很好的研究。

18_14D结合可引起N6四聚体界面的构象变化 （图源自 Nature Communications ）

研究从2015年中国深圳的一名 H5N6 感染病例中分离出一种 N 6特异性抗体18_14D。 抗体18_14D能与N6结合，高浓度抑制H5N6病毒酶活性。此外，18_14D可以通过ADCC功能保护小鼠免受致命病毒感染。进一步的冷冻电镜结构显示，18_14D在NA的外侧表面识别了一个独特的表位，抗体结合会引起构象变化，在处于封闭状态的NA四聚体原聚体的界面处产生空间冲突，起到“刺刀”的作用，解除N6四聚体的束缚，使NA四聚体保持开放状态。 这些发现将有助于进一步认识人类对NA的保护性免疫反应的分子机制，并为合理设计基于NA的疫苗提供新的方向。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53301-6