1.
试验药物简介
D-0316
是第三代
EGFR
抑制剂。
本试验的适应症是既往使用
EGFR-TKI
耐药后产生
T790M
突变的晚期非小细胞肺癌。
2.
试验目的
观察口服不同剂量的D-0316在既往临床使用一代或二代EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者中的安全性和耐受性，确定可能出现的最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT）。
考察单次和多次连续给药口服D-0316在人体内的药代动力学参数。
初步考察D-0316在既往EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者中的疗效。
探索II期临床适用剂量和给药方案。
3.
试验设计
试验分类：其他
试验分期：
I
期
设计类型：单臂试验
随机化：
非随机化
盲法：
开放
试验范围：国内试验
试验人数：
50-70
人
4.
入选标准
1
签署书面知情同意书。
2
年龄≥
18
岁，且≤
75
岁。
3
组织学或细胞学确诊的晚期非小细胞肺癌（
NSCLC
）。
4
在既往使用一代或二代
EGFR-TKI
（例如：吉非替尼、厄洛替尼等）治疗期间，由影像学确认出现疾病进展。同时，患者既往可接受其他针对
NSCLC
的治疗，但筛选前患者在最近一次治疗期间或治疗后出现影像学确诊的疾病进展。
5 EGFR-TKI
治疗疾病进展后，既往采用组织或血液检测出
EGFR T790M
突变；或获取组织或血液样本，经临床研究中心或中心实验室检测出
EGFR T790M
突变（剂量递增阶段）；获取
EGFR TKIs
治疗疾病进展后的组织，经中心实验室检测
EGFR T790M
突变的患者，如无法获得组织，可采用血液检测（扩大入组研究）。
6 ECOG
评分≤
1
分（剂量递增组阶段）。
ECOG
评分≤
2
分（扩大入组阶段）。
7
筛选前
2
周内未出现疾病恶化。
8
预计生存期不少于
12
周。
9
筛选期存在未经局部治疗的可评估病灶（剂量递增阶段）；根据
RECIST 1.1
，筛选期至少存在一个可测量病灶（扩大入组阶段）。
10
同意整个研究期间及末次给药后
6
周内采用常规足够有效的避孕措施，绝经前女性患者需明确妊娠试验阴性且处于非哺乳期。
11
能够理解并按计划进行访视、治疗、实验室检查以及其他的研究程序。
5.
排除标准
1
研究药物治疗前
14
天内使用了
EGFR-TKI
治疗（例如：吉非替尼、厄洛替尼）。
2
研究药物治疗前
14
天内使用了任何针对治疗
NSCLC
的细胞毒药物或其他抗肿瘤药物。
3
研究药物治疗前
28
天内接受过外科手术者，但研究者判断不影响参加试验的小手术（例如：拔牙等）除外；或在研究期间计划进行大手术的患者。
4
研究药物治疗前存在
2
级或
2
级以上毒性反应（根据
NCI CTC AE v4.03
），其中脱发除外。
5
存在脊髓压迫或脑转移，但对于无症状、或局部病灶处理后
14
天以上无症状且不需要类固醇治疗的除外。
6
有任何提示患有重度或未控制疾病的临床依据，研究者认为不适合参加本临床试验或会影响患者对研究方案依从性的情况，例如经药物治疗后仍不能控制的高血压患者（
SBP>160mmHg
或
DBP>100mmHg
）、活动性易出血体质患者、活动性感染患者（如乙型肝炎、丙型肝炎、
HIV
感染）。
7
在静息状态下，筛选期心电图校正的
QT
间期（
QTc
）结果异常者，复测
2
次，
3
次心电图检查的平均
QTc>470 msec
。
8
各种有临床意义的心律、传导、静息
ECG
形态异常，例如完全性左束支传导阻滞、
III
度传导阻滞、
II
度传导阻滞、
PR
间期
>250 msec
。
9
可能增加
QTc
延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长
QT
综合症、家族史中一级亲属有长
QT
综合征或不到
40
岁就不明原因猝死，可能延长
QT
间期的各种合并用药。
10
严重呼吸系统疾病，如间质性肺疾病、重度哮喘等。
11
任何影响患者吞服药物或口服吸收障碍的情况，例如：严重慢性胃肠道疾病、接受过胃肠道手术、难治性恶心或呕吐症状等。
12
出现以下任何一项实验室指标异常：绝对中性粒细胞计数（
ANC
）＜
1.5
×
109/L
；血小板计数（
PLT
）＜
100
×
109/L
；血红蛋白（
Hb
）＜
90g/L
；丙氨酸氨基转氨酶（
ALT
）或天门冬氨酸氨基转氨酶（
AST
）＞
2.5
倍正常值上限（
ULN
），或肝转移时
ALT
或
AST
＞
5
倍
ULN
；总胆红素＞
1.5
倍
ULN
，或肝转移时＞
3
倍
ULN
；血清肌肝（
SCr
）＞
1.5
倍
ULN
或肌酐清除率＜
50ml/min
（根据
Cockcroft
和
Gault
计算）。
13
有药物滥用史或酒精滥用史。
14
怀疑对研究药物或其任何成分过敏或不耐受。
15
