国自然假说框架|“正反馈回路”太“套路”了，“负反馈回路”能不能做？该如何设计?

上期我们介绍了国自然申请中正反馈回路( 国自然思路：除了A-B-C模式外，国自然中常用的调控模式——正反馈回路 )，今天我们介绍另外一个 —— 负反馈回路 。

与正反馈回路相比，负反馈回路做的少一些，可能由于正反馈回路的逻辑比较好讲： A 和 B 作用是同向的， A 和 B 又能互相激活，所以有害信号在 A-B-A 的循环过程中不断方法，最后造成有害的结果 ：

反过来看， 负反馈回路的一个作用是维持正常生理信号的平衡 ：当 A 高表达激活 B 以后， B 又能反过来下调 A ，从而导致疾病的信号放大过程被阻断，从而实现 “ 回归正常 ” 的范围。

当然，并不是说负反馈回路就不能参与疾病的发生发展过程，比如在正常生理情况下的 “A 促进 B ， B 抑制 A” 的负反馈回路，因此 C 的原因拮抗 / 抑制 / 阻断了 B 对 A 的下调 / 抑制作用 ” ，就会导致负反馈回路的 “ 失效 ” ，从而促进疾病。因此可用的思路是这样：

C 高表达介导 A-B 负反馈回路失调 / 失衡促进疾病发生发展。

miR-153-3p/HIF1 α双负反馈回路 在幽门螺杆菌介导的胃癌细胞凋亡机制研究

最后我们通过几篇文章看一下负反馈回路的研究：

研究主要关注“ RANKL-UCHL1-sCD13 负反馈环路在软骨下骨破骨细胞生成中的作用及其对骨关节炎进展的影响 ” 。研究发现 UCHL1 在骨关节炎患者软骨下骨破骨细胞中显著上调，与破骨细胞活性和骨关节炎进展呈强相关 。具体机制为 RANKL 激活 UCHL1 （泛素羧基末端水解酶 L1 ）表达； UCHL1 作为一种去泛素化酶，能够稳定 CD13 蛋白并增加可溶性 CD13 （ sCD13 ）的释放； sCD13 反作用于破骨细胞前体，抑制 RANKL 诱导的 MAPK 信号通路的活性，从而形成 RANKL-MAPK-UCHL1-sCD13-MAPK 的负反馈环路，抑制破骨细胞的形成。

研究主要关注“ TET2 与瘦素在脂肪细胞中的负反馈环路调节体重的作用机制 ”。研究发现， 脂肪组织中 TET2 的降低与人类肥胖相关的高瘦素血症相关，抑制 TET2 可以抑制脂肪细胞中瘦素的产生；脂肪细胞中 TET2 的缺乏可降低瘦素水平，并提高瘦素敏感性来抵抗高脂饮食引起的体重增加 。具体机制为 瘦素通过 JAK2-STAT3 信号通路抑制 TET2 水平，而 TET2 与 C/EBP α相互作用，增加瘦素基因启动子的羟甲基胞嘧啶水平，从而促进瘦素基因表达。

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