《科学》：颠覆150年的认知！哈佛科学家首次发现淋巴结不是癌细胞远距离转移的唯一路径 | 临床大发现

1864年，一名德国医生Rudolf Virchow在研究癌细胞转移时惊喜的发现，原来癌细胞从原位肿瘤转移至远处组织与淋巴结有关（1），同时一系列相关的临床现象也验证了这一发现，例如，人们发现一些淋巴结相关疾病会显著促进癌细胞的转移（2）。随后，人们便形成了癌细胞的远距离转移需要通过淋巴结这一观点，并且这一观点一直流行了150多年。

直到近日，来自马塞诸塞州总医院肿瘤生物研究所的Kamila Naxerova博士领导的团队在《科学》上发表了一项超级重磅的研究，才颠覆了人们150多年来的认识。 Naxerova博士发现，在结肠癌患者体内， 只有35%的患者癌细胞的转移可能是通过淋巴结完成的，而剩下65%的患者，癌细胞的转移并不依赖淋巴结，而是直接由原位肿瘤转移至其他组织 （3）。

Naxerova博士

说到癌细胞的转移，大家也许并不陌生。癌细胞转移一直是区分肿瘤是良性还是恶性的关键指标，同时也是预测患者生存期的重要因素（4）。此外，还有资料显示， 90%癌症患者的死亡都是由于癌细胞转移所导致的 （5）。

例如，被称为“癌中之王”的胰腺癌，之所以5年存活率只有8%，就是因为超过半数的胰腺癌患者，在确诊时癌细胞已经转移至其他组织， 并且此类患者5年的存活率只有2.7%， 而在确诊时没有发生转移的患者只占10%，但是，其5年存活率显著提高，超过了30%（6）。也就是说，一旦癌细胞转移到其他组织，胰腺癌患者的死亡风险就增加了超过10倍。由此可见，转移才是癌症真正的杀手锏。

然而，经典的癌症转移理论所导致的一个必然的推论就是，既然癌细胞的转移要通过淋巴结，那么一旦在淋巴结中发现了癌细胞，通过手术切除肿瘤组织周围的淋巴结不仅可以限制癌细胞的继续转移，也能减少癌症的复发几率。

于是，早在100多年前医生们就开始对有淋巴结转移的癌症患者进行淋巴结清扫术（7）。然而 ，近年来，临床上一系列的回顾性和前瞻性试验发现，淋巴结清扫术并不总是提高患者的生存率（8）。例如，上个月《柳叶刀》上发表的一项大型临床试验就发现， 淋巴结清扫术不但没有改善黑色素瘤患者的生存，反而会产生一系列副作用 （9）。

Naxerova博士也想确定癌细胞的远端转移是否需要通过淋巴结。为此，早在2014年，她便开发了一种简单高效的方法，通过分析原位肿瘤以及转移后肿瘤细胞基因组中非编码区上的一小段多鸟嘌呤(poly-G)重复序列（这段序列在癌细胞进行增殖时极易突变，同时这段序列突变也不会影响癌细胞的正常发育和肿瘤的进展），建立癌细胞的进化树，来判断淋巴结和远端转移肿瘤组织中癌细胞的来源（10）。

Naxerova博士的想法很简单，按照经典的癌症转移观点， 癌细胞的转移如果会经过淋巴结，在淋巴结产生转移灶，然后再转移至其他组织（5）。那么，淋巴结转移灶与远端转移肿瘤中的癌细胞的 来源应该是相同的，都应该源自原位肿瘤中特定类型的亚细胞群。也就是说， 它们之间的基因差异应该较小 。

于是，Naxerova博士查看了1373名患者的医疗记录，并从其中挑选了19名结肠癌患者，然后从其原位肿瘤，淋巴结肿瘤，远端肿瘤以及正常组织中提取了293个肿瘤样本，并利用2014年开发的方法从这293个样本中分离出了19541个不同的基因型数据，同时结合数学方法（JSD算法）与计算机辅助设计将这些数据转化为每个患者癌细胞的进化树（表明各个肿瘤组织癌细胞之间的相关性，癌细胞之间基因差异越小，相关性越高，进化树上二者距离越近）。

癌细胞转移的可能机制

结果，研究人员发现，在所有淋巴结样本中，73%的淋巴结癌细胞直接源自原位肿瘤而与远端转移癌细胞相关性较低，同样，所有远端转移样本中，69%的远端癌细胞同样也直接源自原位肿瘤，与淋巴结癌细胞的相关性也较低。这意味着， 只有小部分癌细胞远端和淋巴转移是来自于肿瘤组织中相同的细胞亚群 。 大部分患者癌细胞淋巴和远端转移是独立的，即二者源自原生肿瘤中不同的细胞亚群。即经典的癌症转移观点并不成立。

随后，研究人员还分析每个患者癌细胞的进化树，发现， 35%患者远端和淋巴结癌细胞的来源是相同的，即这部分患者的肿瘤远端转移可能是通过淋巴结完成的 （也有可能是癌细胞从原位肿瘤先发生远端转移，再由远端转移至淋巴结）， 而另外的65%的患者，淋巴转移和远端转移癌细胞的来源是不同的，也就是说他们是直接从原位肿瘤中不同的亚细胞群转移出去的。

患者的进化树显示，癌细胞的转移从原位肿瘤P4亚群转移至淋巴结（L1），然后再由淋巴结转移至远端（红色部分），N表示正常组织

所有的这些结果表明，大部分癌细胞的转移并不是通过淋巴结完成的。正如Naxerova博士所说，“我们怀疑淋巴结转移仅表明原发性肿瘤存在很强的侵袭性，而并不会直接导致远端转移瘤的形成（11）。”

这一发现无疑是颠覆性的。因为 此次研究的结果为人类提供了第一个证据，表明盛行150年的肿瘤转移模型并不适用于结肠癌，也意味着具有100多年历史的淋巴结清扫术的价值也需要重新评估 。这不仅为临床治疗带来了指导性意见，也有利于癌细胞转移机制的深入研究。如果有一天癌细胞的转移能被抑制了，那么癌症真就变成纸老虎了。

参考资料：

1.Virchow R. Die krankhaften Geschwülste; dreissig Vorlesungen: gehalten während des Wintersemesters 1862-1863 an der Universität zu Berlin[M]. Hirschwald, 1864.

2.Halsted W S. Results of radical operation for the cure of carcinoma of breast[J]. Ann surg, 1907, 46: 1-19.

3.Naxerova K, Reiter J G, Brachtel E, et al. Origins of lymphatic and distant metastases in human colorectal cancer[J]. Science, 2017, 357(6346): 55-60.

4.Nathanson S D. Insights into the mechanisms of lymph node metastasis[J]. Cancer, 2003, 98(2): 413-423.

5. Chaffer C L, Weinberg R A. A perspective on cancer cell metastasis[J]. Science, 2011, 331(6024): 1559-1564.

6.https://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html

7.Moynihan B G A. The surgical treatment of cancer of the sigmoid flexure and rectum[J]. Surg Gynaecol Obstet, 1908, 6: 463.

8.Gervasoni Jr J E, Sbayi S, Cady B. Role of lymphadenectomy in surgical treatment of solid tumors: an update on the clinical data[J]. Annals of surgical oncology, 2007, 14(9): 2443-2462.

9.Faries M B, Thompson J F, Cochran A J, et al. Completion Dissection or Observation for Sentinel-Node Metastasis in Melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(23): 2211-2222.

10.Naxerova K, Brachtel E, Salk J J, et al. Hypermutable DNA chronicles the evolution of human colon cancer[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111(18): E1889-E1898.

11.http://www.ajmc.com/newsroom/new-isciencei-paper-questions-sequential-role-of-lymph-nodes-in-crc-metastases