本文是孔较瘦发布的
第204篇
原创文章
欢迎转发，欢迎留言交流
关注孔较瘦，非常有搞头
一
虽然在中国古代医学典籍中，很早就有关于「心绞痛」的记载，
但在西方医学的视野中，多认为「心绞痛」症候群，最早是被英国医师William Heberden于1772年首先描述的。
与之同时代的法国医生及化学家François Poulletier，在1784年第一次从胆结石中分离出胆固醇，
当时没有人知道这种物质与动脉粥样硬化之间的关系，更没有将其与「心绞痛」联系起来。
与我们见到的牛顿等许多英国名人相似，William Heberden也有一头性感的卷毛假发（左），而法国科学家François Poulletier发型明显稍逊一筹
1799年CH Parry在尸体解剖时，发现死者冠状动脉内有一些沙砾状的物质、血管硬化、骨化，并声称是引起心绞痛晕厥的主要原因。
囿于科技的局限性，在那之后的两百余年中，人们关于动脉粥样硬化性疾病的认识始终止步不前，甚至是错漏百出。
病理学的进展及病理学家的努力，在动脉粥样硬化研究的早期阶段，起到了至关重要的作用。例如，1904年，德国莱比锡病理学家Marchand正式提出「atherosclerosis」这一概念；1913年俄国病理学家Nikolai Anitschkow使用富含胆固醇的葵花油喂养兔（139天内喂食家兔82.7g），成功诱导出动脉粥样硬化病变。
病理
学家Marchand与Nikolai Anitschkow，看发型就知道哪个是俄国人
无论大体及显微镜下，这种病变的形态学特征均与人类动脉粥样硬化病变非常类似。
至此，胆固醇与动脉硬化的关系，才逐渐浮出水面；有关
动脉粥样硬化的试验研究，正式发端。
二
其实，
胆固醇及动脉粥样硬化的相关研究，一直以来都是医学中经久不衰的前言和热点。截止今日，已经有12项诺贝尔奖颁给了与之相关的学者。
1985年Michael S. Brown和Joseph L. Goldstein因研究并详述了LDL-C受体在胆固醇代谢和调控中的关键作用，获得诺贝尔生理医学奖。这一研究打开了我们理解胆固醇与动脉粥样硬化关系的一扇大门。
1985年诺贝尔医学奖获得者Michael S. Brown和 Joseph L. Goldstein
人们通过LDL-C受体，不仅可以理解胆固醇代谢的途径，同时也掌握了家族性高胆固醇血症的机制所在。除此以外
，对LDL-C受体特点的认识，也启发了降胆固醇相关药物的研制，如近几年横空出世的PCSK9抑制剂，就是通过抑制循环中的PCSK9，减少LDL-C受体的分解，实现大幅度降低胆固醇之目的。
PCSK9及其与LDL-C受体关系的发现，也因此成为当代转化医学领域的典范。
1992年Jane L. Breslow和他的同事们在胚胎肝细胞中通过同源重组的方法创建了apoE基因敲除小鼠模型。这是第一个具有与人类相似的动脉粥样硬化病变的动物模型。喂饲普通饲料血浆胆固醇水平即可高达400~600mg/dl。小鼠5~6周龄单核细胞在血管内皮上粘附，10周后可见脂质条纹，20周后即可出现纤维斑块，若时间较长还可见到成熟薄纤维帽、大坏死脂核的斑块，甚至出现钙化斑块。
如果说，LDL-C受体的发现，是从胆固醇代谢的机制方面，点醒了研究者；
那么这一小鼠模型的建立，实则是为动脉粥样硬化的基础研究，提高工了试验工具。与之相关的研究，也开始突飞猛进。
NO-鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase, GC）信号转导途径-cGMP生成增加，激活蛋白激酶G(PKG) 磷酸化靶蛋白发挥生物学作用；这是我们在生物化学教材中，最熟悉的桥段之一。然而这一机制的发现史并不久，还曾荣获过1998年的诺贝尔生理医学奖，是关于动脉粥样硬化研究走向分子生物学的旗帜之一。
三
经过漫长的历程，当前动脉粥样硬化的研究，已形成三大学说：
血栓形成学说、脂质浸润学说、炎症学说。
血栓形成学说，于1841年由Carl Von Rokitansky提出。
他认为动脉壁内层的沉积物，是源于纤维素和其他的血液成分，而不是化脓的结果。
后来，由纤维素和其它血液中的蛋白质变性产生了粥瘤，最后这些沉积物被一种包含有胆固醇结晶和脂质颗粒的果肉样物质所修饰。
1981年James T Willerson提出了更为完整的动脉粥样硬化性血栓形成机制。
血栓学说创始人Carl Von Rokitansky与James T Willerson
动脉粥样硬化的脂质浸润学说，
是由德国病理学家Virchow于1863年所提出。
这一理论认为，动脉粥样硬化病变主要是因血浆脂质水平增高所引起，但具体是哪种血脂成分，当时人们并不清楚。
1889年, Lehzen和Knauss 报道宣称，一名男童3岁起便出现皮肤黄瘤，又在11岁突然死亡，其尸检发现大动脉及冠状动脉大量黄瘤样物质沉积，并认
为这种黄色脂类物质为甘油三酯。
这些认识虽然有失偏颇，却提供了血脂与动脉粥样硬化关系的证据。
如前所述，俄国病理学家Nikolai Anitschkow早在1913年就成功复制出了胆固醇所致动脉粥样硬化的动物模型。
但遗憾的是，作为动脉粥样硬化的第一个实验产物，Nikolai Anitschkow的研究结果并没有受到人们的重视，他也没有采取行动做进一步的研究。
