Cancer Discovery丨PIN1脯氨酰异构酶通过SREBP2介导的胆固醇生物合成途径促进膀胱癌的发生和发展

BioArtMED · 公众号 · · 2025-01-27 14:30

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撰文丨菠萝西瓜

膀胱癌（BLCA）是严重的公共卫生挑战，是最常见的泌尿系统癌症。大多数BLCA病例为尿路上皮癌类型，其中约75%为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。NMIBC会降低患者的生活质量，并且由于需要终生常规监测和临床治疗，是治疗费用最高的癌症之一。另外25%为肌层浸润性膀胱癌（MIBC），此类癌症进展迅速并转移，患者死亡率较高。据报道，脯氨酸之前的丝氨酸或苏氨酸残基上的蛋白质磷酸化（pSer/Thr-Pro）是控制细胞增殖和转化的主要信号机制，其失调会导致人类癌症。Ser/Thr-Pro键存在于两种不同的顺式和反式构象中，顺式-反式相互转化可由肽基脯氨酰顺式/反式异构酶（PPIases）特异性催化，包括独特且保守的磷酸依赖性PPIase，PIN1。PIN1蛋白质序列由N端结合WW结构域、柔性接头和C端催化PPIase结构域组成。后续研究表明，PIN1在人类癌症的发生和发展中都起着关键作用。然而，PIN1及其潜在下游靶标在人类BLCA中的功能作用仍有待研究。

近日，来自美国索尔克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）的 Tony Hunter 教授在 Cancer Discovery 杂志上发表文章 PIN1 prolyl isomerase promotes initiation and progression of bladder cancer through the SREBP2-mediated cholesterol biosynthesis pathway 。本研究为PIN1磷酸依赖性脯氨酰异构酶在膀胱癌中的调节作用提供了更深入的见解，确定PIN1和SREBP2介导的转录与胆固醇生物合成之间的联系为开发新的膀胱癌治疗策略提供了潜力。

从目前的研究来看，PIN1脯氨酰异构酶的功能性pSer/Thr.Pro蛋白底物的确认及其对膀胱癌发生中下游信号传导的影响在很大程度上仍不清楚。在本研究中发现，从表型上看，PIN1在体外正向调节膀胱癌细胞增殖、细胞运动和尿路上皮清除能力，并在体内控制肿瘤生长和潜在转移。从机制上看，研究团队观察到SREBP2驱动的胆固醇代谢途径的负向富集以及PIN1敲除膀胱癌细胞中游离/总胆固醇水平的下降。此外，还发现PIN1在Ser455处被JNK MAP激酶磷酸化后与SREBP2相互作用，该位点位于产生活性核形式SREBP2的Site-2裂解位点附近。基于此，研究团队发现在治疗方面，PIN1共价抑制剂sulfopin与HMGCoA还原酶抑制剂simvastatin的联合用药方案可协同抑制体外细胞增殖和体内肿瘤生长。由此说明，PIN1可作为膀胱癌的驱动因素和潜在治疗靶点。

综上所述，这项研究为PIN1磷酸依赖性脯氨酰异构酶在膀胱癌中的调节作用提供了更深入的见解，并且确定了PIN1和SREBP2介导的转录与胆固醇生物合成之间的联系，为开发新的膀胱癌治疗策略提供了潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0866

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