Mol Cancer | 四川大学彭勇团队制备出有显著抗肿瘤活性的人源化单克隆抗体

iNature · 公众号 · · 2024-08-15 10:04

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受体酪氨酸激酶样孤儿受体1 ( ROR1 )的过表达有助于癌细胞的增殖、存活和迁移，在肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用。ROR1已被提出作为癌症治疗的潜在治疗靶点。

2024年8月13日，四川大学附属华西医院彭勇团队在 Molecular Cancer 在线发表题为 ” Novel humanized monoclonal antibodies against ROR1 for cancer therapy “ 的研究论文， 该研究 成功制备了两株靶向ROR1的人源化单克隆抗体h1B8和h6D4，并在体内表现出显著的抗肿瘤活性。

ROR1在肺腺癌、肝癌和乳腺癌中显著高表达，通过短发夹RNA（shRNA）靶向ROR1可显著抑制癌细胞的增殖和迁移。 成功研制了2株人源化ROR1单克隆抗体，分别命名为h1B8和h6D4，对ROR1蛋白具有较高的特异性和亲和力。 此外，这两种抗体在肺癌异种移植小鼠模型、c - Myc / Alb - cre肝癌转基因小鼠模型和MMTV - PyMT乳腺癌小鼠模型中有效地抑制了肿瘤的生长。

受体酪氨酸激酶样孤儿受体1 (ROR1)是一种跨膜糖蛋白，由细胞外免疫球蛋白样结构域、卷曲结构域(也称为富含半胱氨酸的结构域)、靠近膜的Kringle结构域、细胞内酪氨酸激酶结构域和富含脯氨酸结构域两侧的两个富含丝氨酸/苏氨酸的部分组成。 ROR1在胚胎和胎儿发育中起重要作用，在成人组织中表达水平很低。近年来，在白血病、肺癌、乳腺癌等不同类型的癌症中均观察到ROR1表达升高。此外，ROR1高表达与癌症患者预后不良密切相关。越来越多的证据表明，ROR1信号通过激活包括PI3K-AKT通路在内的多种通路，在促进肿瘤生长和转移中起着至关重要的作用。重要的是，通过短发夹rna靶向ROR1在体内被证明可以有效抑制肿瘤生长。因此，ROR1被认为是癌症治疗的理想靶点。

目前，已有几种针对ROR1的治疗策略，如小分子抑制剂、单克隆抗体(mAb)、抗体-药物偶联物(ADC)和嵌合抗原受体T (CAR-T)细胞治疗。临床前研究表明，这些方法对高ROR1表达的血液和实体恶性肿瘤治疗有希望。基于抗体的治疗因其高特异性和低副作用而成为一种流行的选择。例如，人源化抗ROR1 IgG1单抗Zilovertamab(也称为UC-961)可以阻断ROR1信号通路，抑制表达人ROR1的转基因小鼠白血病B细胞的植入。有趣的是，Zilovertamab在一期研究中表现出较长的血浆半衰期，没有明显的剂量限制性毒性。因此，迫切需要开发新的人源化抗ror1抗体用于肿瘤治疗。

人源化 h1B8 和 h6D4 抗体抑制肺癌异种移植小鼠的肿瘤生长（图源自 Molecular Cancer ）

在这项研究中，作者首次证实了ROR1在肿瘤组织和癌细胞中的表达上调，也验证了ROR1具有作为治疗靶点的潜力。然后成功地开发了人源化的抗ROR1抗体，命名为h1B8和h6D4，具有高特异性和亲和力。 此外，体外功能实验表明，这些抗体能有效抑制ROR1高表达癌细胞的生长和迁移。 值得注意的是，小鼠临床前研究表明，在 ROR1 阳性肺癌异种移植模型、c-Myc/Alb-cre肝癌转基因小鼠模型和MMTV-PyMT乳腺癌小鼠模型中，h1B8和h6D4均表现出较强的抗肿瘤作用。

因此，该研究为癌症治疗提供了新的人源化抗ROR1抗体。基于抗ROR1抗体的治疗是一种很有前景的治疗ROR1过表达肿瘤的策略。

参考消息：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02075-y

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