千里之堤莫溃，重视 Trop-2 ADC 不良事件，助力患者高质量生存

ADC 的不良事件与抗原选择、药物作用机制、连接子的化学性质以及偶联位点密切相关，且与传统化疗存在一定差异。因而，临床医生需要了解并掌握 Trop-2 ADC 的常见不良事件和干预措施。

Trop-2 ADC 常见的不良事件包括血液学毒性、胃肠道毒性。口腔炎亦是 Trop-2 ADC 临床常见的 AE 之一。不同 Trop-2 ADC 治疗期间口腔炎发生率不同。III 期 ASCENT 研究中，SG 组发生任何级别口腔炎的概率仅为 10%，其中 ≥ 3 级发生率仅为 1%。

对于抗肿瘤治疗引起的口腔炎，应当根据区分发生口腔炎的高、中、低危患者。定期评估口腔情况，保持口腔清洁，必要时采取医疗手段。

ADC 是新兴的抗肿瘤治疗药物，由单克隆抗体、连接子和有效载荷组成。而 ADC 的不良事件与抗原选择、药物作用机制、连接子的化学性质以及偶联位点等有密切的关系 ^[2] 。

对 ADC 而言，在肿瘤细胞表面高度表达，在正常组织中低表达的抗原是理想的靶点 ^[2] 。Trop-2 在多种肿瘤中高表达，如 TNBC 中过度等表达比例高达 80%～90% ^[3] ，而在正常上皮组织存在低水平表达，如：皮肤、上消化道黏膜、眼表角结膜上皮等 ^[4] ，是 TNBC 理想治疗靶点。因而，Trop-2 ADC 在晚期 TNBC 率先取得了进展，但治疗期间可能面临口腔炎、眼毒性等脱靶毒性问题。

目前 ADC 有效载荷的大多数与微管蛋白抑制剂和 DNA 损伤剂 ^[2] 。而大多数 ADC 治疗的严重或剂量限制不良反应均是由有效载荷（即细胞毒药物）及其代谢产物介导的 ^[2] 。因此，不同的 ADC 因有效载荷不同，不良事件（AE）谱也可能不同。

表 1 不同有效载荷引起的常见不良事件

连接子的稳定性决定 ADC 的杀伤作用于肿瘤细胞还是正常细胞。而 ADC 偶联过程决定实际药抗比（DAR），若 DAR 分布广泛则会增加药物不良事件，降低治疗效果 ^[2] 。戈沙妥珠单抗 DAR 可达 7.6，同质性增强，拓宽了药物的治疗指数 ^[2] 。这意味着在杀伤肿瘤疗效的同时，安全剂量范围宽，整体安全性较好。

综上所述，Trop-2 ADC 引起的不良事件与药物结构与作用机制密切相关。相较传统化疗，Trop-2 ADC 的不良事件谱更复杂。因此，临床医生在使用 Trop-2 ADC 的过程中需要密切监测不良事件，并及时给予合适的干预措施，提升患者的治疗体验，助力患者高质量生存。

Trop-2 ADC 的常见不良事件包括血液学毒性、胃肠道毒性等。这些不良事件可以通过密切监测、对症治疗、停药或者剂量调整有效控制 ^[2] 。相较这些易于监控和管控的不良事件，口腔炎或许是临床医生经常忽视的不良事件。

相比中性粒细胞减少、贫血等不良事件，口腔炎似乎并不危及生命。然而，口腔炎常可导致口腔疼痛难忍，不仅明显影响患者的进食、讲话及休息，还可能降低患者对于抗肿瘤治疗的耐受性和依从性，延迟甚或停止治疗，降低生活质量和抗肿瘤疗效 ^[5] 。

图 1 3 级、4 级口腔炎

口腔炎在乳腺癌治疗过程中并不少见。传统的化疗，如抗代谢类（卡培他滨、吉西他滨等）、紫杉类（紫杉醇等）、蒽环类（阿霉素、脂质体阿霉素）、伊立替康和烷化剂类（环磷酰胺等）均可导致口腔黏膜炎 ^[6] 。新型靶向药物，如 mTOR 抑制剂（依维莫司等），可引起较为疼痛的口腔炎 ^[6] 。Trop-2 ADC 亦可导致口腔炎，在 ASCENT 研究、OptiTROP-Breast01 研究、TROPION-PanTumor01 研究均有口腔炎不良事件发生的报道。然而，不同的 Trop-2 ADC 发生口腔炎的概率、严重程度存在一定差异。在确证性 III 期 ASCENT 研究中，SG 组口腔炎发生所有级别口腔炎发生率为 10%，3 级口腔炎发生率为 1% ^[7] 。

表 2 ASCENT 研究报告的口腔炎发生情况

根据《抗肿瘤治疗引起急性口腔黏膜炎的诊断和防治专家共识》（下称「专家共识」），在使用易引起口腔炎的药物期间，临床医师需进行定期评估和干预。而患者需要密切观察症状，发生口腔变化时需及时告知医生 ^[5] 。

需注意的是，患者自身情况也与口腔炎的发生有密切的关系。《专家共识》对可能发生口腔炎的患者进行风险等级分类 ^[5] 。

表 3《抗肿瘤治疗引起急性口腔黏膜炎的诊断和防治专家共识》对患者发生口腔炎风险的分级

《专家共识》推荐，所有风险的患者应当进行日常口腔黏膜评估，去除引起口腔黏膜损伤的隐患（不合适的义齿等），保持口腔湿润，并定期刷牙漱口，保持口腔清洁。此外，良好的营养支持将有助于预防口腔炎和促进口腔炎的愈合 ^[5] 。

对于已经发生口腔炎的患者，正确评估其严重程度，同时予以相应的预防和治疗措施，可以改善患者的生活质量和生存预后。

表 4 癌症患者口腔黏膜眼常用评估工具

口腔炎的治疗原则和目的包括控制口腔疼痛，覆盖溃疡面，促进其愈合；保持口腔清洁，预防感染。对于口腔炎引起的溃疡出血、口腔多重感染、营养不良、脱水以及电解质紊乱等需多学科协作予以相应的治疗方案。必要时，患者可以选择补充维生素 B、使用黏膜保护剂、使用镇痛剂来减轻疼痛，促进口腔炎愈合。