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【催化】浙工大钟兴/王建国教授团队AEM：绿色电催化合成高手性纯度羧酸产品

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2025-01-15 08:09

正文

手性药物在制药和医疗健康领域发挥着不可或缺的作用。然而大规模合成却受到复杂的手性拆分步骤、外消旋化和难以放大等阻碍。其中手性抗癫痫药物左乙拉西坦因其良好的药代动力学特性和较小的药物相互作用而被广泛应用于临床治疗，而其前体2-吡咯烷酮-正丁酸（LEV-COOH）合成过程中形成的烯醇形式会导致α-碳上的手性特征消失，因此其关键挑战在于手性醇氧化到手性羧酸如何保留立体构型。

图1. [a] 左乙拉西坦的合成路线及异构化示意图。[b] 活性电极下ACT介导的电催化氧化制备LEV-COOH示意图。图片来源： Adv. Energy Mater.

近期， 浙江工业大学钟兴 教授和 王建国 教授团队提出了一种有效的 协同电催化策略，通过耦合镍基催化剂Mn-NiS e ₂ 和氮氧自由基4-乙酰氨基-TEMPO (ACT) 成功实现手性药物左乙拉西坦中间体的百克级合成 。该方法不涉及传统的有毒化学氧化剂和复杂的手性拆分步骤，通过驱动电压产生的 Ni ³⁺ 激发ACT活性物种进而氧化手性醇底物，这种协同催化策略在加速ACT周转的同时也保证了手性醇底物氧化的选择性。结合连续流电解槽中的过程强化作用，实现了高达 93.5% 的产率和 99.1% 的对映体过量保留率。并且在模块化设计的电反应器中可实现250克内的可变规模合成。

图2. Mn-NiS e ₂ 微观形貌表征。图片来源： Adv. Energy Mater.

在本研究工作中，研究团队在三维多孔碳毡上原位生长锰掺杂硒化镍（Mn-NiS e ₂ ）纳米片，完全包覆于碳纤维基底上的纳米片呈相互交错的三维立体结构，这为电催化氧化反应提供大量反应场所。

图3. 流动式电解槽构建及反应测试。图片来源： Adv. Energy Mater.

在合理设计高性能电催化剂的同时，开发连续流动式电反应器，极大降低反应中的浓差极化，实现高效反应与传递协同，相比于槽式反应器时空产率提高了6倍（7.66 kg/( m ³ •h)），并且得益于连续流电解槽的反应时间优势，其ee值在不同pH下均明显高于槽式反应器（图3f）。

图4. 原位电化学及拉曼表征。图片来源： Adv. Energy Mater.

原位拉曼光谱进一步证实Mn-NiS e ₂ 存在下ACT介导的手性醇氧化机理。在驱动电压大于1.475 V时拉曼光谱中可观察到明显的 Ni ³⁺ 信号（图4e），而由于ACT及底物加入之后对于Ni活性物种的消耗， Ni ³⁺ 信号起始监测电位推迟为2.0 V。同时在时间分辨拉曼衰减光谱中进一步验证ACT对 Ni ³⁺ 的消耗（图4i）。以上结果均表明 Ni ³⁺ 对于加速ACT的周转，进一步缩短反应时间进而减少中间体消旋化有着至关重要的作用。

图5. 密度泛函理论计算的机理研究。图片来源： Adv. Energy Mater.

通过密度泛函理论计算阐释了掺杂锰对于ACT介导下的电催化氧化反应性能的影响。对比ACTH的O端和OH端吸附能发现，O端的优先吸附导致OH末端在Ni活性物种作用下形成氧化活性位点（AC T ⁺ ），进而作用手性醇底物。同时Mn掺杂后向NiS e ₂ 基底转移更多电子（0.64 |e|），其正电荷的增加可以增强对反应物的吸附和活化，促进了ACTH在电极表面的周转速率，从而缩短手性底物氧化反应时间以提高ee值。

图6. 模块化流动式电解槽放大。图片来源： Adv. Energy Mater.

为缩小实验室和工业应用之间的差距，通过计算流体动力学模拟指导电解槽流道设计，开发一种模块化堆叠式电解槽以适应更大的生产规模。电解液通过筛板分配器后流入反应器腔室，在梯度压力的驱动下以接近平推流模式经过多孔电极，可有效改善传质并减少流动的死区和返混。在电极面积放大的过程中电流密度表现出有限的下降并且ee值一直维持在较高的水平（≥97.6），这也证明了连续流系统的优势。模块化电解槽设计可实现不同的生产规模（7.8-250克），时空产率高达13.7 kg/( m ³ •h)，证明了该协同催化体系在手性药物合成中的稳健性和可扩展性，同时为模块化电反应器设计提供了有价值的参考。

小结

该工作体现了绿色工业电催化在高附加值手性药物合成中的优势，并证明模块化电解槽在连续流合成中的应用前景。相关成果发表于 Advanced Energy Materials 。论文第一作者为浙江工业大学化工学院 贺佳辉 和 李随勤 ，通讯作者是浙江工业大学钟兴教授和 王建国 教授，以及嘉兴大学 曹勇勇 副教授。该工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金以及浙江省自然科学基金等项目的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

High Enantiomeric Purity Carboxylic Acid Synthesis via Synergistic Electrocatalytic Oxidation Using Mn-NiS e ₂ and Aminoxyl Radicals

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【催化】浙工大钟兴/王建国教授团队AEM：绿色电催化合成高手性纯度羧酸产品

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