原创 | Romo、Nera、Oza：各有各的不幸

昨天安进和合作者UCB公布了其骨质疏松药物romosozumab（Romo）一个叫做ARCH的三期临床结果。虽然使用一年Romo、一年Fosamax比使用两年Fosamax降低绝经期妇女骨折频率，达到试验一级和二级终点，但Romo增加30%的心血管事件风险。受此影响，安进股票下滑2.2%，其主要竞争对手Radius上扬7%。今天FDA公开了做了三年过山车的Neratinib的评审文件，结果好于投资者预期。虽然FDA表达了对腹泻副作用的担心，但肯定了Nera的疗效，Puma上扬40%。今天赛尔基因公布了其MS药物ozanimod的第二个三期临床试验结果。虽然oza比标准疗法显著降低复发率，但没有减缓疾病恶化速度。赛尔基因股票下滑1%。

Romo中和一个叫做sclerostin信号蛋白的抗体，不仅抑制骨组织再吸收，而且加快骨组织形成。原来以为Sclerostin只有骨细胞分泌，但过去几年发现心脏组织也对这个信号蛋白应答，降低组织钙化速度。这个靶点是通过基因学发现，sclerostin变异人群骨密度高于正常人，但因人群较小无法准确考察心血管效应。虽然骨质疏松是威胁老年人的常见病（30-40%妇女绝经后会有骨质疏松），但现在已有不少药物，所以心血管这样严重副作用是无法接受的。Romo撞线前摔倒令Radius的甲状旁腺素相关蛋白类似物Tymlos成为短时间内唯一的新药。但这个药物有动物致癌风险，疗效也局限于脊柱。另外Tymlos需要每天注射，还要和即将专利过期的同类药物Forteo竞争，日子也不好过。

最近的研究显示sclerostin水平下降会增加透析患者心脏钙化和死亡率，这可能是Romo毒性的来源之一。但此前Romo在一个7000多人的FRAME三期临床试验并未显示这个副作用。但那个试验对照是安慰剂，所以可能Romo无毒但Fosamax有心脏保护作用。不过因为Vioxx的经历这个说法需要大量数据才能令人信服，另外FRAME的心血管事件发生率也低于ARCH。 这个事件也说明人体基因学这个最可靠的靶点发现方式也有缺陷。

Neratinib是Puma从辉瑞收购一个HER1/HER2双抑制剂，与葛兰素的Tykerb类似，但是不可逆抑制剂。三年前Nera在一个叫做ExteNet的临床试验中降低26%手术后复发风险，令其股票几分钟暴涨3倍。但随着这个药物严重腹泻副作用逐渐被公开，其前景逐渐被看衰。尤其是今年罗氏HER2/HER3二聚抑制剂Perjeta的Aphinity三期临床试验结果后，业界普遍认为Nera难以与Perjeta竞争。今天FDA的文件只是好于投资者预期，不一定说明周三专家组会支持Nera（虽然我认为机会很大，一是因为Perjeta还未批准用于维持疗法，二是二者的人群也不完全一样），更不能说明已经逃脱Perjeta的威胁。

Ozanimod和最近梯瓦失败的Laquinimod疗效十分类似，但Laquinimod的CONCERTO试验把疾病恶化作为一级终点，复发率作为二级终点，所以被认为是个失败试验。而Ozanimod的RADIANCE试验则相反，所以被认为是成功。但是未能改善恶化速度令Ozanimod在现在拥挤的RRMS市场生存会有一定困难。

Romo的遭遇好比婚礼要开始了新郎说老家还有一房夫人，最为严重。虽然Nera遇到一个善解人意的婆家、Oza扬长避短地嫁入豪门，但这两个药物以后日子也不好过。现在的新药研发仍然是一地鸡毛。