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追溯
CD47是继PD-1/PD-L1之后,最为热门的二代免
疫治疗靶点之一。它承载着一群人
的梦开始,也因此在即将终了之时,伴随着很多人的梦落幕。
2024年2月15日,吉利德宣布已经暂停CD47抗体Magrolimab治疗实体瘤临床的入组,而追溯到一周前,吉利德宣布终止CD47抗体所有的血液瘤临床试验。
2015年,CD47开始在生物医药行业里展露,那时候的生物医药行业在国内还属于早期。老王是早一批从国外回来,站在生物医药边缘的人,但在无人可用之时,也就被拉了上来。其实到现在,也没人清楚老王的真实背景,只知道是海归,听说什么都会,在国外大厂待过,早期和CMC都做过,但通过他创建部门时买的11个分光光度计和各类细菌发酵罐来看,大概率他应该是不太懂,至少不懂抗体研发,但时代的风吹到老王身上,老王就自然成了那个时代的幸运儿。
我也
始终
不清楚老是否在国外大厂待过,但是文献老王是从来不看的,但部门买完仪器,就要开始做项目了,作为生物大分子部门的创始人,老王自然要拿大方向。CD47就是老王立的第一个项目,源于一篇微信公众号
中文
文章,《
CD47—下一片免疫治疗时代的蓝海
》。
自此之后,CD47的走向就牵动着老王的心。仿若,只要CD47好了,就证明了老王的眼光,就是毕生事业的胜利。在往后的很多年里,都会看到老王分享CD47积极消息的文章。
很长一段时间老王的事业确实很顺利,至少在那个生物医药荒凉的时段里,做不出来并不是一件丢人的事情,这只能证明生物制药确实很难,于是老王向总部提交了新的预算申请,一个早期项目PCC的确立由过去的七百万提升到一千万。当然抗体不会因为提升了三百万的预算自己就冒出来,新的一年,老王依旧一无所获。直到部门成立两年后,有真正做过抗体研发的研究人员补充进来,老王作为创始人的生物制药部门才有了实质性的进展。这成为了老王履历中浓墨重彩的一笔,但实质上老王这才算是刚跟CD47打了个照面。
老王的离开,是被人举报拿回扣,事情捅到了董事长那里,最后不得不走人。但后来老王的表述尽含职场险恶,遭人背刺,生活不易的慨叹。悠悠地一口老酒入喉,一分无奈,一分惆怅,一分不屑,一分不舍。毕竟是自己亲手建立起来的部门,最后落得如此下场。
但这并不妨碍老王依旧在行业混得顺风顺水,此时已经是2018年,中国的生物制药已经在国内全面铺开,入局者越来越多,老王凭着先前经验,依然是炙手可热的人物,各大会场,从不缺席,老王也热爱应酬。
至于老王这段时间的经历,并不跟CD47相关,但老王依旧迷恋“别吃我”的旧梦,立项CD24,也许CD24是老王对CD47的执念。
老王四处打听了一些CD24的看法,彼时的文献也不多。老王这次的项目是打算找外包来做,相比于老王原来的在先前公司的预算,外包公司给他打了很低很低的折扣,PCC完成280万,由于熟人介绍,折后200万。老王含蓄地问返利的事情。
此时正值秋天,风吹过老王所剩不多的头发,越发显得稀疏。再后来,外包做CD24这件事就不了了之了,没得到老板应许。
但没过多久老王又有了新的出路,某家biotech公司C字头高管,此时中国生物制药的风头迎来现阶段
最鼎盛的时期,这似乎也成了老王人生最巅峰的时刻。但纯抗体研发已经开始在DS-8201耀眼的光芒下逐渐式微。免疫治疗时代开始落幕,CD47也逐渐呈现出疲软的势态,无法成药。这似乎也预示着老王事业生涯来到了末尾。
老王C字头高管并没有光火多久。传言是,老王拿职位诱惑女下属
,借机揩油,被女下属老公知道了,打了老王,导致老王下台。
此后,我在国内也再也没有见到过老王,听人说是回美国了,但不知道在哪里就职。
直到老王转发了,吉利德CD47抗体Magrolimab的最新进展。我才再次看到在朋友圈活跃的老王。
老王评论道,
此次暂停入组的是部分实体瘤临床试验,涵盖4项二期临床,分别针对头颈癌、实体瘤、三阴乳腺癌、结直肠癌,并不是全部,理论上吉利德还有在实体瘤上推进的可能。
仿佛CD47不完,老王就有新的希望。
有时候,单从一个侧面来看,会觉得老王很好混,技能也不懂,文献也不看,乘着时代的风,走到了很高的位置,时代落寞的同时,也会迅速跌落,现实无法承受如此大的泡沫的存在。但有时候,你又不能否认,他们那代人的不易,作为较早一批出国留学的人,本应就是那个时代的天之骄子,风必然要从他们那边吹到国内。
一个行业的成熟必定有一群才开始并不懂的人攒局,慢慢聚集,慢慢成长。只是在这成长的过程中,有的人走着走着就弯曲了,而有的人一直是笔直的。
CD47作为经典的固有免疫系统的靶点,主要通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合形成“别吃我”的信号,逃脱免疫细胞的监视。
CD47这个靶点同时也成就了天境生物。
CD47在国内15-17年开始陆续布局,18,19年因为Magrolimab安全性问题临床迟迟无法得到进展进入谷底,2019年末,Magrolimab取得积极进展,在ASH会议上,Forty
Seven展示了Magrolimab和阿扎胞苷的联合用药一线用于高风险AML和MDS(无法进行诱导化疗的患者)的临床Ib研究结果。该研究共入组62名患者,其中46名患者可以进行评价,结果显示,Magrolimab一线治疗MDS的整体ORR=92%(22/24),CR=50%(12/24);一线治疗AML的ORR=64%(14/22),CR=41%(9/22)。
2020年3月2日,吉利德发布公告称,将支付49亿美元现金以收购肿瘤免疫疗法公司Forty Seven。吉利德将获得Forty Seven旗下的Magrolimab。
这一次,达到了CD47这一靶点有史以来的巅峰。这一年,国内开发CD47抗体或SIRPa融合蛋白的企业,也迎来狂欢的一年,频繁出席各大会场。其中天境生物的CD47抗体因安全性优异,成为CD47赛道潜在的best
in class,于此,在2020年9月4日,艾伯维引进天境生物的CD47抗体,合作金额约近30亿美元。
然而,CD47没有成为上帝的宠儿。
在2022年1月25日,因研究者发现在Magrolimab+阿扎胞苷联合治疗临床研究的不同试验组中,报告的SAE在不同组之间存在明显差异而被FDA叫停。在同年,4月11日,吉利德宣布,美国FDA在回顾了每个试验的综合安全性数据后,解除了该公司在研CD47单抗magrolimab+阿扎胞苷(azacitidine)联合研究的部分临床暂停。
而艾伯维却终止了Lemzoparlimab+阿扎胞苷+venetoclax联合治疗MDS/AML一期临床。在MDS/AML这两个CD47抗体最可能成功的适应症上选择放弃,表明了艾伯维对于CD47这一靶点的悲观态度。
再鼎,罗氏等企业也开始对CD47抗体开始降级开发或者放弃开发。
在
2023年7月21日
吉利德因Magrolimab三期MDS临床疗效不足将终止该临床试验后,ALX
Oncolog也得出了相类似的结论,公司预终止ASPEN-02临床试验,该项目评估evorpacept与阿扎胞苷联合治疗骨髓增生异常综合征(“MDS”),联合用药组并未显著好于单独使用阿扎胞苷的历史活性数据。同时,决定终止针对AML的ASPEN-05临床试验,不会再启动evorpacept与阿扎胞苷和Venetoclax联用的1b期剂量优化临床评价。
2024年2月7日,Gilead发表了关于终止CD47单抗Magrolimab在AML进行的三期临床试验ENHANCE-3的声明,数据显示Magrolimab 联合维奈托克联合阿扎胞苷未展现出生存益处,并且会增加 AML 患者的死亡风险。