自同步放化疗成为局部晚期宫颈癌标准治疗以来，20 余年间全球医学界一直孜孜不倦，致力于探索在此基础上的突破性疗效。但遗憾的是，众多精心设计的 Ⅲ 期临床试验均未能如愿以偿，直至大型国际多中心研究 KEYNOTE-A18 携手无进展生存（PFS）与总生存(OS)双阳结果，打破放化疗在局晚期宫颈癌中坚实壁垒。
近日，基于 KEYNOTE-A18 研究数据，帕博利珠单抗获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合放化疗用于国际妇产科联盟（FIGO）2014 III-IVA 期宫颈癌患者的治疗，开启了局晚期宫颈癌治疗新纪元。「丁香园肿瘤时间」特邀 KEYNOTE-A18 研究的亚洲主要研究者（PI）、中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇科肿瘤中心主任向阳教授，分享 KEYNOTE-A18 研究数据，并就帕博利珠单抗获批的临床意义进行解读，解锁免疫联合治疗在局晚期宫颈癌中的新方向。
宫颈癌是妇科肿瘤领域中发病人数与死亡人数均位居前列的恶性肿瘤。我国宫颈癌每年新发病例数约占全球的 1/5，同时由于国内众多地区尚未全面普及宫颈癌的早筛早诊工作，导致临床上新确诊的局部晚期宫颈癌患者比例高达约 37%[1]。对于早期宫颈癌患者而言，治疗效果相对乐观。尤其是 Ⅱ 期以前的宫颈癌，通过手术或同步放化疗等规范化治疗，患者的治愈率可高达 90%[2]。但对于晚期患者，尤其是伴有高危因素的局部晚期患者，如 ⅡB 期或 ⅢB 期伴淋巴结转移，以及 Ⅲ～ⅣA 期的患者，其治疗效果并不理想，5 年生存率仅为 60% 左右[3]。对于这部分人群而言，还存在大量未被满足的治疗需求。因此，如何有效提升这部分患者的治疗效果，成为当前宫颈癌治疗领域亟待解决的关键问题。而一旦取得突破，将对整体提升宫颈癌治疗水平产生深远影响。匠心独运，开拓新程，PFS 与 OS 双获益引领宫颈癌治疗新纪元
近日，基于 KEYNOTE-A18 研究数据，帕博利珠单抗被 NMPA 批准联合放化疗用于 FIGO 2014 III-IVA 期宫颈癌患者的治疗。这一新适应证的获批，对于我国局晚期宫颈癌患者而言，可谓意义重大。
须知，当前局晚期宫颈癌的 5 年生存率仍不尽如人意。自 1999 年同步放化疗成为局部晚期宫颈癌的标准治疗方案以来，尽管全球学者 20 多年来不懈努力，探寻新的治疗手段以期在同步放化疗的基础上实现疗效的飞跃，但遗憾的是，众多 Ⅲ 期临床研究并未能带来显著的疗效提升。近 10 年来，免疫治疗尤其是以 PD-1/PD-L1 抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂的问世，为肿瘤治疗带来了革命性突破。从黑色素瘤、肺癌、肠癌到妇科肿瘤领域，免疫治疗在后线治疗中展现出了令人瞩目的疗效。基于此，学者们开始探索将免疫治疗应用于宫颈癌的一线治疗或更早期治疗，以期为患者带来更多的希望。前期研究显示，免疫联合化疗或放疗，可促进肿瘤免疫原性释放，对免疫微环境激活起到相互促进作用，从而发挥 1+1>2 的效果。KEYNOTE-A18 研究正是在这一背景应运而生，其在设计之初便巧妙融合该理念，期望在标准同步放化疗的基础上加入 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗联合治疗，为局部晚期宫颈癌患者带来了新的治疗曙光。KEYNOTE-A18 研究的第一次中期分析结果显示，中位随访 17.9 个月时，帕博利珠单抗组 24 个月无进展生存（PFS）率相对于对照组取得了显著提升（67.8% vs 57.3%；HR=0.70，95%CI 0.55~0.89，P=0.0020），疾病进展或死亡风险显著降低 30%（图 1）[4]。该研究数据于 2024 年 3 月在《柳叶刀》杂志上发表[4]，并在全球各大会议中宣布。
图 1 KEYNOTE-A18 研究 IA1 分析 PFS 结果
随后的第二次中期分析结果更是令人振奋，帕博利珠单抗组具有显著 OS 获益， 36 个月 OS 率达到 82.6%，而对照组为为 74.8%，降低了 33%( HR =0.67，95%CI 0.50~0.90，P=0.0040）的死亡风险，达到统计学显著差异（图2）[5]。
图 2 KEYNOTE-A18 研究 IA2 分析 OS 结果作为 PFS 与 OS 双终点临床研究，KEYNOTE-A18 均已取得阳性结果，证实了帕博利珠单抗联合方案的可行性与可靠性。该研究成果在 2024 年 9 月《柳叶刀》杂志上再次发表[5]，彰显了该研究结果的有效性与科学性。基于第一次中期分析结果，美国癌症综合网络（NCCN）指南在 2024 年初率先进行改写，推荐 FIGO 2014 III~IVA 期宫颈癌患者在同步放化疗基础上加入帕博利珠单抗[6]。而近日，帕博利珠单抗宫颈癌适应证在国内获批，为局晚期宫颈癌患者，尤其是具有高危因素的患者，带来了更多治愈希望。展望未来，我们希望帕博利珠单抗可以带来 PFS 与 OS 更大程度的提升，抑或通过不同组合进一步提升疗效，为宫颈癌患者点亮生命之光。
在众多宫颈癌国际大型 III 期临床研究中，亚洲人群的纳入比例普遍偏低，鲜有突破 10% 的情况[7-8]。相比之下，KEYNOTE-A18 研究的一大亮点在于其亚洲人群占比接近 30%，其中中国人群占比约 55%[9]。鉴于东西方人群在生物学特性及基因遗传学等方面的差异，西方人群的研究结果往往不能直接套用于东方人群。因此，KEYNOTE-A18 研究中亚洲人群，特别是中国人群数据的分析，对于指导临床实践具有不可替代的重要意义，其结果为亚洲人群使用帕博利珠单抗联合治疗方案提供了更为丰富和有力的理论支撑。
KEYNOTE-A18 研究亚洲人群分析显示，24 个月 PFS 率高于国际总体人群（77.6% vs 67.8%）（图 3）[9]，尽管从统计学角度来看，亚洲人群数据与国际总体人群数据之间并未呈现出显著差异，但就具体数值层面进行剖析，亚洲人群的表现无疑更为亮眼。未来，我们有必要进一步深入探索人群差异，包括体重指数等关键因素的比较，以期更全面地揭示影响治疗效果的潜在机制。
图 3 KEYNOTE-A18 研究亚洲人群2年PFS结果
图 4 KEYNOTE-A18 研究中国人群 2 年 PFS 结果特别值得一提是，此项国际多中心 III 期临床研究的质量控制展现出了极高水准。从每一例患者的入组前评估、影像学结果的审核，以及随访数据的上传等，都充分展现了研究的严谨性。该研究的科学性、真实性及完整性均可圈可点，而 KEYNOTE-A18 研究亚洲人群数据在今年的欧洲肿瘤内科学会妇科肿瘤学大会（ESMO GC）、国际妇科癌症学会（IGCS）年会、亚洲妇科肿瘤学会（ASGO）年会等国际顶级学术会议上频频亮相，亦是有力佐证，让我们倍感自豪。
KEYNOTE-A18 研究双终点的获益为宫颈癌免疫联合治疗带来了振奋人心的进展。尽管这一突破令人瞩目，但其仍未能全面满足当前的临床需求。如何进一步提升宫颈癌患者的治疗效果，未来还需要更多临床试验的探索。
近期有研究提示，短期诱导化疗联合放化疗具有 5 年 PFS 和 OS 双重获益[10]。展望未来，一个值得探索的方向是将诱导化疗与免疫治疗相结合，并在此基础上加入同步放化疗，以期在保持安全性、不增加毒副作用的前提下，进一步挖掘并提升治疗效果。这一创新策略的实施潜力巨大，我们有理由相信其能够为患者带来更多的福音。因此，我们热切期盼有更多的研究者能够集思广益，不断探索和优化治疗方案，以期真正攻克这一严重威胁女性生殖健康的妇科恶性肿瘤，为宫颈癌患者带来更为显著的疗效改善。
- 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇科肿瘤中心主任
- 国家卫健委“一带一路”医学人才培养联盟内镜（妇科）专业委员会主任委员
- 中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCP）常委
[1]Monk BJ, Tan D, Hernández Chagüi JD, et al. Proportions and incidence of locally advanced cervical cancer: a global systematic literature review[J]. Int J Gynecol Cancer, 2022,32(12):1531-1539.
[2]章文华,白萍,吴令英,等.35岁以下妇女宫颈癌[J].中国肿瘤临床与康复.1999,(6).39-41.[3]周莉,陆安伟.局部晚期宫颈癌治疗的争议与对策[J].中国实用妇科与产科杂志,2019,35（10）:1116-1119.[4]Lorusso D, Xiang Y, Hasegawa K, et al. Pembrolizumab or placebo with chemoradiotherapy followed by pembrolizumab or placebo for newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial[J]. Lancet,2024,403(10434):1341-1350. DOI:10.1016/S0140-6736(24)00317-9.[5]Lorusso D, Xiang Y, Hasegawa K, et al. Pembrolizumab or placebo with chemoradiotherapy followed by pembrolizumab or placebo for newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet，2024 Oct 5;404(10460):1321-1332. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01808-7. Epub 2024 Sep 14.[6]NCCN Guidelines:Cervical Cancer,Version 2.2024.[7]Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al. Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer[J]. N Engl J Med,2021,385(20):1856-1867. DOI:10.1056/NEJMoa2112435.[8]Monk BJ, Colombo N, Tewari KS, et al. First-line pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer: final overall survival results of KEYNOTE-826[J]. J Clin Oncol,2023,41(36):5505-5511. DOI:10.1200/JCO.23.00914.[9]Xiang Y, Hasegawa K, Zhu H, et al. A randomized, phase III, double-blind study of chemoradiotherapy with or without pembrolizumab in patients with high-risk, locally advanced, cervical cancer (KEYNOTE-A18/ENGOT-cx11/GOG-3047): results for patients enrolled in Asia[EB/OL]. 2024 ESMO GC abstract 23O.[10]McCormack M, Eminowicz G, Gallardo D, et al.Induction chemotherapy followed by standard chemoradiotherapy versus standard chemoradiotherapy alone in patients with locally advanced cervical cancer (GCIG INTERLACE): an international, multicentre, randomised phase 3 trial [J].Lancet, 2024, 404(10462):1525-1535.
