近日，临床阶段眼科生物科技公司Cloudbreak Pharma Inc.（以下简称“拨康视云”）再次递交招股书。
早在2023年11月30日、2024年5月31日，拨康视云曾两次向港交所提交上市申请书，但最终均以“失效”告终。
拨康视云布局的是被市场称为“金眼银牙”的眼科赛道，公司已建立八种候选药物组成的创新管线，产品覆盖眼睛前部及后部主要疾病，其中四款处于临床阶段、四款处于临床前阶段。
两款核心产品均为自主研发，CBT-001用于治疗翼状胬肉（俗称“鱼肉”），现在中国、美国启动第3期临床试验，另一款核心产品CBT-009是新型阿托品眼用制剂，是一种非水溶性制剂，主要用于治疗青少年近视。
但由于尚未有商业化药品上市，公司一直处于亏损状态，尽管已完成多轮融资，仍面临较大资金压力。被寄予厚望的CBT-001的专利在美国、欧洲地区也存争议。
在此背景下，三次递表的拨康视云还存哪些隐忧？又能否顺利登陆港股？
拨康视云成立至今已有九年。
创始人倪劲松在创办拨康视云之前，已在生命科学行业深耕多年。倪劲松与A股IPO过会的生物医药企业赛分科技创始人黄学英、恒瑞医药董事长孙飘扬有着相似的求学经历，也毕业于南京大学化学系。
1989年，倪劲松在南京大学化学系毕业，之后，他先后取得了加拿大布鲁克大学理学硕士学位，加拿大多伦多大学哲学博士学位。
1994年开始，他在犹他大学药学院药物化学系担任博士后研究员，负责研究潜在抗肿瘤药物分子与核酸之间的交互作用，两年后加入美国健康基金会的研究。
1997年，他成为了辉瑞的研究科学家，负责研究和支持药物发现及开发。2000年，倪劲松入职美国眼力健制药有限公司，担任公司安全评价部科学总监，负责制定策略、管理资源及非临床开发，这一做就是十五年时间。
期间，他意识到眼健康的重要性以及眼疾给人们生活带来的许多不便，判断眼科未来会成为一个庞大的市场，于是决定创业。
2015年，倪劲松在美国加州成立了拨康视云的运营附属公司Cloudbreak USA，并吸引到曾供职于艾尔建等头部眼科企业的伙伴加入进来，并将发展方向定位为First in class（同类首创药物）。
但公司成立至今，并没有商业化产品上市，仍处于亏损状态。财务数据显示，2021年至2023年及2024年前6月，拨康视云归母净亏损分别为3723.1万美元、7295.3万美元、1.3亿美元及5293.5万美元，三年半净亏损2.9亿美元。
公司的经营活动现金流长年为负数，主要靠融资补血。在倪劲松等人的带领下，公司成立至今共获得A轮、B-1轮、B-2轮、C轮合计1.541亿美元融资。
拨康视云共吸引了华医资本、远大医药、建银国际、深圳市高特佳等至少20家投资机构，资方阵容强大。
图 / 拨康视云招股书
经过多轮融资后，拨康视云的股权结构较为分散。据招股书，倪劲松及其配偶通过间接持股及家族信托，合计持有拨康视云股份约22.18%，其中倪劲松持有约20.86%，其配偶持有约1.32%。
虽为第一大股东，但持股比例未达绝对控股地位，这对公司的管理能力和资源调配能力提出了更高的要求。此外，公司还需应对优先股赎回的风险。
2021年11月，拨康视云完成1.27亿美元C轮融资，公司投后估值达到36.5亿港元。彼时，双方签订了对赌协议，根据协议，C轮可赎回优先股权利将于拨康视云递交招股书日终止，若公司未能于2022年12月31日前上市或搁置上市、撤回上市申请，可赎回优先股选择权将自动恢复。
不过，截至本报告期，拨康视云并未收到C轮优先股持有人的赎回通知。公司表示，大部分C轮投资者表示，并没有自2024年6月30日起至少12个月行使赎回权的意思。
图 / 拨康视云招股书
但这也并不能消除拨康视云的回购风险。若公司未能在2025年6月30日之前实现上市，导致C轮投资人要求赎回优先股，将可能给公司带来资金周转压力以及股权变更的风险。
现阶段，公司也面临资金周转压力。据招股书，截至2024年6月30日，公司现金及现金等价物余额为4099.7万美元，可维持公司运营12个月；假设未来平均现金消耗率为截至2024年6月30日止六个月水平的1.3倍，这部分资金仅能够维持公司运营约10个月。
这也说明，公司手头的现金及现金等价物，难以支撑长期的药物研发和运营，公司急需通过上市融资来补充资金，以推进产品研发和商业化进程。
那么，现阶段，公司的商业化进展又如何？
从研发管线来看，九年时间，拨康视云已建立八种候选药物组成的创新管线，产品覆盖眼睛前部及后部主要疾病，其中四款处于临床阶段、四款处于临床前阶段，暂无药品上市。
图 / 拨康视云招股书
公司处于临床阶段的4款药物分别是CBT-001、CBT-009、CBT-006和CBT-004。这其中，CBT-001和CBT-004分别针对翼状胬肉及血管化睑裂斑，是潜在的同类首创药物，目前全球并无药物用来治疗翼状胬肉及血管化睑裂斑。
此外，临床阶段候选药物CBT-009是一种创新型的非水性新型阿托品眼用制剂，主要用于治疗青少年近视，CBT-006主要用于治疗睑板腺功能异常相关的干眼症。
从拨康视云的研发管线来看，CBT-001被寄予了厚望。招股书提到，CBT-001将是最有可能率先带来收入的一款产品。
公司于2016年12月在美国就CBT-001提交新药申请，第2期临床试验于2018年4月完成。2022年6月、2023年9月，公司在美国、中国开展第3期多地区临床试验，预计将于2025年底完成。
此外，公司还于2024年5月、7月在纽西兰、澳洲及印度开展更多临床试验，作为全球第3期多地区临床试验的一部分。
对于CBT-001预期商业化时间，在招股书中却出现了披露时间不一致的问题。在开头部分，拨康视云表示，公司计划在全球第3期多地区临床试验后，于2026年分别向美国药监局及国家药监局提交新药申请，待获批后有望实现商业化。
而在另一部分，拨康视云提到，公司致力于2025年完成最成熟的候选药物CBT-001全球第3期多地区临床试验，并于同年（也就是2025年）向美国药管局及国家药监局提交新药申请。
对于CBT-001预期提交上市时间披露不一致的原因，拨康视云向「子弹财经」表示，公司一直致力于2025年内完成CBT-001的三期多地区临床试验，并会在完成之后尽快向FDA和NMPA提交新药申请，目前预计为2026年。
图 / 拨康视云招股书
CBT-001的适应症为预防翼状胬肉及减少结膜充血。对于这一市场规模，根据弗若斯特沙利文报告，翼状胬肉药物的全球市场规模预期将于2028年及2033年分别达到5.37亿美元及31.1亿美元，复合增长率为42.1%。
截至最后实际可行日期（2024年12月2日），招股书中提到全球有四款适用于翼状胬肉及减少结膜充血的临床阶段候选药物，其中两款处于第2期临床试验阶段、一款处于第3期临床试验阶段（即CBT-001）。
很明显，招股书对全球有四款适用于翼状胬肉及减少结膜充血的临床阶段候选药物的表述，也出现了明显错误，实际上共有三款。
图 / 拨康视云招股书
而在2023年11月30日递交的招股书中，拨康视云招股书中也提到，截至最后实际可行日期，全球有3款适用于翼状胬肉及减少结膜充血的临床阶段候选药物。
图 / 拨康视云招股书
对此，拨康视云向「子弹财经」表示，目前针对翼状胬肉一共有三款候选药物（其中包括公司的CBT-001）。公司另有一款药物CBT-004治疗血管化睑裂斑，亦有缓解结膜充血的作用。
拨康视云招股书除了在临床阶段药物的描述上前后矛盾，在临床前药物的披露上，也存差异。
「子弹财经」注意到，2023年11月30日首次发布招股书时，拨康视云仅有三款临床前阶段候选药物，而此次招股书中，则增加了一款名为CBT-199的临床前阶段候选药物。
招股书显示，CBT-199自2023年6月起在临床前动物研究中进行安全性和耐受性评估。公司预计于2025年第一季度向美国药监局提交研究新药申请。
为何拨康视云首次递交招股书时未披露CBT-199的相关信息？对此，拨康视云向「子弹财经」表示，在第一次A1版本的招股书内，就临床前药物披露的选择，公司选择了三款最重要/临床前进展相对较前的药物。后续补充CBT-199主要是由于公司取得最新的研发进展，公司预计CBT-199将成为一款高潜力的治疗老花眼的药物。
图 / 2023年拨康视云招股书
一般来说，证券监管机构对招股书的信息披露有严格的要求，拨康视云还需完善内部审核机制，确保招股书的合规性和准确性。
目前，拨康视云围绕核心产品CBT-001已展开了广泛的商业化布局，与参天制药在东南亚地区、与远大医药在大中华区达成授权合作，旨在借助合作方的资源和渠道加速产品的市场渗透。
2020年，拨康视云与远大医药就CBT-001签署了商业化许可协议，授权远大医药在中国内地、中国香港、中国澳门及中国台湾地区对CBT-001进行生产、商业化推广。
拨康视云因此获得预付款、优先购买权付款及里程碑付款合计最高达5950万元，以及根据销售额确定的分级专利权费付款。
2024年8月，拨康视云与日本药企参天制药就CBT-001签署合作协议，授权参天制药在日本、韩国、越南、泰国、马来西亚、菲律宾、新加坡和印度尼西亚在内的东南亚地区进行开发、生产和商业化。
根据协议条款，拨康视云将获得总额不超过9100万美元的首付款及里程碑付款，并有权根据销售额收取分级专利权费付款。
然而，CBT-001的商业化之路并非一帆风顺，其专利问题成为了潜在的风险点，面临着竞品公司的质疑和上诉。
图 / 摄图网，基于VRF协议
与CBT-001一样，竞争公司Allgenesis Biotherapeutics Inc.的AG-86893的活性成分同样为尼达尼布，适应症同样为预防翼状胬肉生长及减少结膜充血。就此，2020年8月7日，Allgenesis要求对拨康视云拥有的美国专利第10，149，820号提起多方复审。
招股书显示，相关专利是CBT-001方法族中四项获授美国专利的其中一项。该专利中有多项申明遭到Allgenesis质疑。在专利审判及上诉委员会启动多方复审程序后，拨康视云放弃所有遭质疑申明，仅第4项及第5项得以保留。
第4项及第5项申明涉及在不进行手术切除翼状胬肉的情况下，以局部眼用制剂的形式向患者施用尼达尼布，从而缓解翼状胬肉高脂血症或其适应症的方法。Allgenesis声称第4项及第5项申明不具有专利性。
不过，Allgenesis的诉求目前并没有得支持。
2023年11月7日，美国联邦巡迴法院一个由三名法官组成的小组发表一项意见，驳回Allgenesis的上诉，理由是该公司未能满足美国宪法对进入美国司法机构的要求。
因Allgenesis的上诉被驳回，在眼科疾病治疗领域，尤其是翼状胬肉治疗药物方面，拨康视云的CBT-001暂时稳固了其在市场竞争中的技术优势和潜在的市场地位。
但值得注意的是，2024年3月13日，欧洲专利局已收到第三方针对CBT-001相关的一项专利提出异议。截至目前，欧洲专利局尚未就异议诉讼发布裁决。后续判决如何，是否影响其在欧洲市场的商业化布局尚未可知。
综合来看，核心产品CBT-001虽然已进入临床阶段，但距离商业化仍有一定时间，短期内难以实现盈利回报，且持续面临专利上的异议。后续，药物研发仍需要大量资金投入，尽管已完成多轮融资，公司仍面临较大资金压力。三次递表的拨康视云能否顺利登陆港交所，「子弹财经」将长期关注。
