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小分子偶联药物：谁在布局

同写意 · 公众号 · · 2021-01-26 18:45

正文

已上市抗体偶联药物的适应症在实体瘤和血液瘤中均有分布，而小分子偶联药物的适应症集中于实体瘤。

小分子偶联药物研发走在最前面的公司是Endocyte和Tarveda。赛生药业获得Tarveda的PEN866在大中华地区的开发和商业化许可。

与抗体偶联药物相比，小分子偶联药物配体的选择是研发的一个难点。

在实现化疗药物靶向性的途径中，抗体偶联药物（ADC）已经被证明是可行的做法。随着曲妥珠单抗-美坦新偶联物（trastuzumab emtansine）等近10种药物获批上市，ADC药物进入了热门开发药物的行列。

如今，还有另一种为化疗药物靶向精准递送的新途径——小分子偶联药物（SMDC）也开始进入行业的视野。

SMDC的结构包括小分子靶向配体、连接基和细胞毒分子（有效载荷）三个部分，其和ADC最大的区别在于靶向配体部分，ADC药物的配体是大分子抗体，而SMDC的配体是小分子。

而小分子配体也决定了SMDC不一样的药代动力学特点，其容易渗透并能更均匀地扩散到肿瘤组织内部，同时不会在肿瘤及其他正常细胞中聚集，少数脱靶的药物也会被快速排出体外，从而减少对正常细胞的毒性。

但与ADC相比，SMDC配体的选择是研发的一个难点，SMDC的小分子配体一直较难获得，主要是使用天然来源配体的衍生物，如靶向叶酸受体的叶酸衍生物、靶向前列腺特异性膜抗原的谷氨酸脲衍生物、靶向生长抑素受体的生长抑素类似物等。

细胞毒分子则是SMDC的核心部分，其对于实现临床治疗价值至关重要。

细胞毒分子首先要具有足够强的毒性，通常选择具有极高毒性但不能单独作为药物使用的化合物分子；其次，细胞毒分子既要具有足够的水溶性，又能在血液循环中保持相对稳定；再者，需要有可修饰的位点，能够引入官能团与靶向配体相连接。

但这部分SMDC的要求与ADC类似，所以也使用长春花碱、紫杉醇、丝裂霉素C、埃博霉素、微管蛋白抑制剂和伊立替康代谢物SN-38等作为细胞毒分子。

全球临床阶段产品一览

SMDC药物研发的时间并不算长，国内外都只有少数几家公司在从事这类药物研发，国外有代表性的公司如Endocyte、Tarveda、Bind Therapeutics，国内仅博瑞生物等公开报道其布局这类产品研发。

目前暂未有任何SMDC产品获批上市，研发客整理了ClinicalTrial.gov上登记的处于临床研究阶段的产品，数量也比较稀少只有9个。

这些产品除Vintafolide外均处于早期研发阶段，其中进入II期临床的产品有3个，I期的有5个，主要由小型生物技术公司Endocyte、Tarveda等研发，但默沙东、诺华、BMS等全球制药巨头亦参与其中（见下表）。

可以看到SMDC产品开发的适应症与ADC有较大区别，已上市ADC药物的适应症在实体瘤和血液瘤中均有分布，而SMDC的适应症集中于实体瘤。SMDC因为分子量较小，其在肿瘤组织中的分布和渗透性可能会更好，选择实体瘤作为适应症也是为了发挥其这一优势。

同时进入临床阶段的SMDC产品在药物结合靶点选择也集中度较高，9个产品仅包含4个药物结合靶点，其中靶向叶酸受体的产品有5个，靶向前列腺特异性膜抗原有两个，这也侧面印证上文提到的SMDC的受体和配体不易寻找。

两家SMDC研发领先者

在SMDC领域，Endocyte和Tarveda是走在产品研发前沿的两家公司。

Endocyte成立于1995年12月，属于SMDC药物研发的元老，公司成立至今产品开发经历了数次跌宕起伏。

纵观这家公司的研发管钱，布局了数十个SMDC产品。由于配体开发难度较大，Endocyte的产品设计策略是在SMDC细胞毒分子这一端做文章，将同样的配体与不同的细胞毒药物相连接，通过实验和临床研究筛选出最优组合。

如表一中Endocyte有5个产品都选择将叶酸作为SMDC的配体，但偶联的细胞毒药物各不相同。

Endocyte早期研发进展并不顺利，其进展最快的产品是与默沙东合作开发的Vintafolide。

该产品将长春花碱偶联到叶酸分子上形成小分子偶联药物，已进入III期临床研究阶段，这还是唯一一个有过上市经历的SMDC产品，其曾在II期研究结束后获得EMA有条件批准上市，用于叶酸受体阳性耐铂类药物卵巢癌。

但2014年Vintafolide错过卵巢癌III期研究终点，有条件批准被主动撤回，默沙东也因此退出合作。此外，公司另外两个进入临床阶段的产品针对实体瘤的EC1456 和针对前列腺癌的EC1169进展也不顺利。

然而没想到的是，Endocyte将SMDC药物的设计思路及用途拓展后，重新走出困境，并被诺华制药以21亿美元收购。

诺华看上Endocyte有两个方面原因，一个是公司产品177Lu-PSMA-6172017在晚期前列腺癌开发上取得的进展，该产品设计将SMDC技术与放疗药物结合，其II期研究结果发现，在多西他赛治疗后进展的去势抵抗性前列腺癌患者中，177Lu-PSMA-6172017的疗效较卡巴他赛更好，且III-IV级不良事件的发生率更低；诺华看中的另一方面则是Endocyte 利用SMDC技术在控制CAR-T严重毒副作用细胞因子风暴方面取得的突破。目前Endocyte仍在推进这两类产品的研发。

另一家公司Tarveda则是SMDC领域的后起之秀，这家公司的前身是Blend Therapeutics，成立于2012年，由连续创业科学家麻省理工学院教授Robert Langer和哈佛医学院副教授Omid Farokhzad创立，Seer、BIND Therapeutics，Selecta Biosciences等生物技术公司也都与他们有关。

Tarveda建立了针对热休克蛋白（HSP90）的SMDC设计平台，PEN-866是该平台第一个进入临床研究阶段的产品，其配体部分选择靶向HSP90，细胞毒药物则是伊立替康的活性代谢产物SN38，Tarveda通过对SMDC接头等部位的设计，减少毒性分子在正常组织中释放的同时增加其在肿瘤组织中的保留时间，使得PEN-866在最大耐受剂量（MTD）时的生物利用度（AUC）比伊立替康在MTD时高4倍。

另外，PEN-866巧妙地避开了HSP90靶点新药开发的陷阱，历史上有多个制药公司尝试研发HSP90抑制剂，多因毒性不能耐受等原因失败，PEN-866选择不直接抑制HSP90的活性，而是将其作为细胞毒药物的航向标。

该产品的这一结构设计具有抗肿瘤谱广且选择性好的潜力，大约有75%以上的实体肿瘤都存在HSP90高表达，而正常组织表达量很少，同时伊立替康也是一种广谱化疗药物。

Tarveda公布了30名经过其他药物治疗无效的晚期实体瘤患者参与的PEN-866 I期临床研究数据，显示安全性良好，没有发现剂量限制性毒性（DLT），在可评估的26名患者中，有1名患者（3.8％）达到部分缓解（PR），11名患者（42.3％）疾病稳定（SD）。

II期研究设计在确定用药剂量的同时继续纳入较为广泛的适应症人群进行疗效探索，包括小细胞肺癌，胃癌、食管癌和子宫内膜癌等4个适应症，同时还与NIH合作探索其他适应症。

另外，该产品计划与PARP抑制剂开展联合用药研究，PEN-866与GSK的Niraparib联用准备开始I期用药探索，另外与辉瑞的talazoparib联用也在进行临床前研究，动物实验显示这两者联用的治疗效果好于单药。

Tarveda还有另外一个临床阶段的SMDC产品PEN-221，这一产品靶向SSTL2蛋白，细胞毒部分是美登素衍生物DM-1，目前正在晚期消化道肿瘤、神经内分泌肿瘤及小细胞肺癌等患者中开展早期研究。

PEN-221在2018年ASCO会议上公布了一项数据显示，在接受PEN-221治疗的侵袭性、晚期、SSTR2阳性小细胞肺癌患者中，有患者的疾病稳定期达12周。这一数据被认为是小细胞肺癌治疗的重大突破，SMDC药物也由此引发更大关注。

国内即将开展临床研究

在中国，SMDC药物研发的寂静很快将被打破。2020年3月，赛生药业获得Tarveda的PEN-866在大中华地区的开发和商业化许可，这一合作包括400万美元的预付款和总额高达7500万美元的开发、批准和商业销售里程碑付款。

赛生已计划2021年在中国递交这一产品的临床研究申请，在完成I期桥接和II期初步适应症探索研究后，国内患者后期有望加入PEN-866在全球开展的国际多中心III期临床研究，加速产品在国内的上市。赛生与Tarveda建立合作，不单是看中PEN866治疗潜力的同时，也有意加入SMDC这一目前还不算热门的产品研发赛道，实现产品线布局差异化。

目前SMDC药物研发整体还处于早期探索阶段，未来可能有更多公司参与其中，不断改善现有产品的技术瓶颈。这一赛道技术尚未成熟，参与者的机会还有很多。

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