川大团队揭示军团菌效应蛋白RidL抑制内体分选的分子机制——俞立教授点评

细胞内蛋白质及代谢物的稳态调控对于细胞各方面的功能都至关重要。细胞通过内吞作用将细胞外物质转运入细胞内，然后在内体上进一步分选。 内体 （Endosomes）是细胞中重要的分选细胞器，处于各条转运通路的中心。被内吞的分子经由内体可以被运往溶酶体而被降解，或者被运往反式高尔基体或者质膜重新发挥功能【1】。因此， 内体分选 （endosomes sorting）对于代谢物稳态、信号传导、溶酶体降解等生物过程都必不可少。

Retromer复合体是控制内体分选的核心蛋白（ 下图 ），在真核生物中高度保守。Retromer介导α5β1整合素、葡萄糖和金属转运蛋白等蛋白的转运，对于众多生理和发育过程都至关重要【2】。Retromer表达的失调及基因突变与许多神经疾病相关，特别是阿尔兹海默症和帕金森病。

经典的衣被蛋白复合体，如网格蛋白有被囊泡（Clathin/AP2）、 COP I 和COP II主要调节球状运输小泡的生成；与此不同，新型衣被蛋白复合体Retromer主要调节管状运输小泡的运输。Retromer主要介导货物蛋白由内体向反式高尔基体或者细胞质膜的运输。

四川大学华西第二医院贾大课题组主要从事细胞内运输与疾病相关研究，该课题组2016年在Nature Communications杂志上发表文章，报道了Rab7的激活蛋白TBC1d5对于retromer货物运输必不可少，并阐述了TBC1d5调节Retromer货物运输的机理【3】。

多种病毒和细菌通过改变宿主中内体分选的通路，来促进其存活和复制，其中包括嗜肺军团菌。嗜肺军团菌首次被发现于1976年美国费城，当时在多名退伍军人身上引起急性发热性呼吸道疾病。该菌能利用囊泡运输途径的分泌和再循环分支进行细胞内细菌增殖，具有较强的感染力。其效应蛋白RidL通过结合Retromer复合物的组分而抑制Retromer活性，然而其精确的机制尚不清楚。

1月29日，四川大学贾大、孙庆祥合作课题组在 PNAS 杂志上以长文形式（PNAS Plus）发表了题为“Mechanism of inhibition of retromer transport by the bacterial effector RidL”的研究成果。该项研究成果利用生物化学、细胞生物学、结构生物学等手段 确定了军团菌效应蛋白RidL与内体分选重要复合物Retromer结合的分子机制，阐述了RidL抑制Retromer介导的货物运输机理，也为内体分选小分子抑制剂的开发提供了基础 。

在这项研究中，研究人员发现RidL与Retromer复合物的亚基VPS29相互作用。RidL结合在VPS29的一个高度保守的疏水口袋，这个疏水口袋也是Retromer调节蛋白TBC1d5结合位点。值得一提的是，RidL和TBC1d5两个蛋白在序列上没有任何相似性。体外实验表明RidL和TBC1d5相互竞争与Retromer的结合。 在体内过表达RidL能够降低内体上TBC1d5的量,从而抑制由Retromer介导的货物运输（下图）。也就是说，病原菌通过和宿主争夺细胞转运控制权的来帮助其生存与增殖。

据悉，四川大学的姚佳林、阳繁、孙晓东是文章并列第一作者，贾大、孙庆祥是共同通讯作者。

四川大学华西第二医院贾大实验室招聘博士后研究人员

实验室以细胞内运转为研究对象，利用生物化学、细胞生物学及动物模型等手段，着力于寻找和研究细胞内运输新的调节者，揭示神经、代谢等疾病的细胞生物学和分子生物学机制，并希望能为细胞内运输相关的疾病治疗提供新的思路和策略。具体研究方向包括：（1）寻找和研究细胞内运输新的调节者；（2）病原菌与病毒的感染机制；（3）与细胞内运输相关的疾病的分子机制，包括神经性疾病、代谢等。PI是四川大学华西第二医院、生物治疗国家重点实验室双聘教授，国家青年千人，在Nature等杂志发表论文17篇，引用超过2500次。2015年回国后，作为通讯作者/共同通讯作者在 PNAS、Nature Communications、STTT 等刊物发表文章。

应聘要求：

1.在生命科学相关领域取得博士学位或应届博士毕业，具有生物化学、分子生物学、细胞生物学、遗传学或基础医学研究背景。

2.具有小鼠工作经验的应聘者优先考虑。

3. 个人薪酬、保险及公积金：按照四川大学和国家相关规定执行。聘期结束且考核合格后，可申请续聘或转为专任教师等岗位聘任，表现优秀者也可提前申请晋升和转聘为医院或者学校专任教师。

请应聘者将个人简历、已发表论文全文及2-3位学术推荐人联系方式发送至： [email protected] ，邮件请注明应聘博士后。此招聘信息在职位满额前一直有效