近日，创新型生物技术公司Capricor Therapeutics宣布，已向FDA提交其在研细胞疗法Deramiocel（CAP-1002）的生物制品许可申请（BLA），用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）相关的心肌病，目前该领域还没有批准上市的药物。
Deramiocel是一种基于外泌体作用的异体细胞治疗产品，其通过分泌外泌体进行免疫调节、抗炎、抗纤维化，来减缓DMD疾病进展。而且，Deramiocel的外泌体中包含microRNA等活性物质，以此改变巨噬细胞等的基因表达，从而抑制DMD引起的全身炎症。目前，Deramiocel已获得FDA授予的再生医学先进疗法（RMAT）和孤儿药指定，用于治疗DMD。
Deramiocel的研发进展，使得外泌体这一新兴力量进入行业视野，或为医学领域带来革命性变革。不过与任何一种新兴力量一样，外泌体早期研发也充满了挫折和挑战，入局者甚至呈现割裂现象。
1983年，外泌体首次在体外培养的绵羊红细胞上清液中被发现，它是由细胞分泌的一种细胞外膜状脂质囊泡，大小在40 nm至100 nm之间，在细胞间物质运输和信号交流中发挥重要作用。人体的几乎所有细胞都会分泌外泌体，如血液、唾液、脑脊液等体液中都有外泌体的分布。
2013年，诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家James Rothman、Randy Schekman及德国科学家Thomas C. Südho，以表彰他们在细胞间囊泡运输调控机制领域作出突出贡献。诺奖的加持，使得“外泌体”这个名词闯入大众视角。
外泌体可携带蛋白质、核酸、脂质和代谢物等，不仅能够发挥细胞间的通讯功能，还可以参与免疫应答、病毒感染、代谢等多种生理和病理过程。因此，外泌体具有多方面的临床应用前景，既可以作为药物递送工具，也可以作为疾病的治疗制剂，或是诊断疾病的一种新型生物标志物等。目前，全球超过2/3的外泌体企业主要开展在外泌体治疗相关的研究，包括外泌体治疗和外泌体递送。
其中在外泌体递送领域，与常见的腺相关病毒（AAV）和脂质纳米颗粒（LNP）相比，外泌体由于是来自细胞的天然产物，因此具有优秀的低毒性和低免疫原性。其次，外泌体空间容量大，能够携带的有效成分类型更丰富，可包容多种药物分子结构。而且，外泌体具有一定的组织向性，可实现靶向递送。诸多优势，使得外泌体在药物递送上的开发前景不可估量。
此次Capricor Therapeutics开发的Deramiocel是一种源于健康人类心脏的基质细胞。它们通过释放包含微RNA、非编码RNA和蛋白的外泌体，改善DMD患者肌肉瘢痕或纤维化以及心脏功能。研究显示，Deramiocel已在多项临床试验中降低了DMD对心脏的影响。BLA申请消息公布后，Capricor Therapeutics股价当日上涨52.43%。
然而，外泌体的开发并非一帆风顺，没有Capricor Therapeutics的幸运，行业先驱Codiak BioSciences就碰到了很多难以解决的掣肘与挑战。
2015年，Codiak BioSciences成立，公司致力于开发生产临床级别外泌体用于治疗胰腺癌的技术，成为公认的外泌体先驱。
成立当年，Codiak就完成了3100万美元A轮融资。此后，完成了6100万美元的B轮融资和总额达7650万美元的C轮融资。完成融资后，Codiak开始往工程化外泌体进军。公司开发了专有的engEx™技术平台，可以将小分子、核酸、抗体、酶等各种类型的生物活性分子整合到外泌体中，并将其靶向至特定的细胞与组织。旗下进展较快的两个产品exoIL-12和exoSTING相继进入临床。
与前期相当顺利的发展历程相反，2022年，Codiak宣布停止ExoIL-12和ExoSTING的临床推进，同时裁员37%。次年，公司宣告破产。
ExoIL-12是一种经工程改造后在其表面表达促炎IL-12（白介素）的外泌体，其作用机制为在外泌体表面携带IL-12，将IL-12定向递送到肿瘤微环境中来增强IL-12的剂量，激活人体免疫系统对抗肿瘤的免疫反应，同时减少IL-12暴露造成的副作用。此前，基于IL-12的免疫疗法已在动物模型中取得成功，2020 年12月，公司公布了ExoIL-12针对健康人群的初步安全性数据，结果积极。在披露数据结果的同时，公司宣布将于2023年第一季度启动II期试验，但2022年8月，公司突然公告暂停exoIL-12的临床II期，具体原因未披露。
ExoSTING通过外泌体将STING（干扰素基因刺激因子）激动剂整合到外泌体腔内，同时在外泌体表面表达PTGFRN蛋白，PTGFRN的高水平表达可以将STING激动剂定向递送至肿瘤微环境中的抗原呈递细胞（APC），诱导干扰素基因的表达，局部激活人体的免疫应答以杀伤肿瘤细胞。
ExoSTING通过瘤内注射方式治疗头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌、甲状腺间变性癌、皮肤鳞状细胞癌，2022年9月，完成27例志愿者参与的临床I/II期试验。数据结果支持将ExoSTING推进到II期临床，特别是在早期疾病中，与免疫治疗结合可能疗效增强。公司原计划2023年第一季度启动临床II期试验，但2022年8月，公司突然公告暂停ExoSTING项目。
在公告暂停临床试验的同时，公司宣布裁员三分之一以上的员工。而且2023年3月，Codiak宣布根据《美国破产法》第 11 章自愿向美国特拉华州破产法院申请破产保护，并寻求出售资产。
尽管外泌体先驱的突然离场令人唏嘘，但该赛道仍然吸引了众多MNC入局。
鉴于外泌体在药物递送方面所展现的亮眼优势，吸引了多家药企入局，无论是初创企业还是制药巨头，均有入局。据不完全统计，全球约有50家企业积极布局外泌体这一赛道，其中罗氏、礼来等多家制药巨头，以大手笔布局外泌体递送。
例如罗氏与波士顿的PureTech Health公司合作，计划利用对方的乳源外泌体（milk-derived exosome）平台技术，为罗氏的反义寡核苷酸平台开发口服配方的核酸类药物，PureTech Health将获得超过10亿美元的里程金及特许权使用费。
礼来与Evox Therapeutics达成协议，将利用Evox Therapeutics的DeliverEX外泌体递送技术，开发装载siRNA和反义寡核苷酸外泌体治疗药物，用于治疗神经系统疾病，合作金额达12.3亿美元。
国内外泌体治疗技术平台也在来到台前，百趣生物、达尔文细胞生物、恩泽康泰、睿健医药和亿航生物已顺利完成融资。
尽管入局者众多，但不得不承认，目前无论是学术界还是产业界，对于外泌体的认识还处于相对早期，在外泌体的认识和开发上还有较大的学习空间。随着首款药物即将获批上市，外泌体的关注度将不断提高，更多功能也将被发掘。无论是外泌体诊断的相关研究，还是外泌体载药递送上的探索，亦或是外泌体药物的开发，终将迎来爆发。
参考：
1.https://www.capricor.com/investors/news-events/press-releases/detail/291/capricor-therapeutics-announces-intent-to-file-biologics
2.PureTech Health Announces Collaboration with Roche to Advance Technology for Oral Administration of Antisense Oligonucleotides
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