2014 年胆囊癌NCCN 治疗指南解读与思考

胆囊癌是发病率最高的胆道系统恶性肿瘤，好发于女性患者。与胆管癌相比，其恶性程度较高，复发时间较早，生存时间较短，预后较差。胆囊癌的治疗手段包括手术治疗、化疗、放疗、介入治疗和基因治疗等，其中手术治疗是对胆囊癌有明确疗效的治疗方法，化疗、放疗及其他治疗方法的方案及疗效仍需进一步研究。本文结合2014 年美国国立综合癌症网络（National ComprehensiveCancer Network，NCCN）胆囊癌指南及相关文献，对胆囊癌治疗方法的选择和疗效进行讨论，以供同道参考。

根治性手术治疗是目前治疗胆囊癌的首选方法。常用手术方式包括胆囊切除+ 局限性肝切除（Ⅳb + Ⅴ段）+ 门静脉淋巴结清扫术。门静脉淋巴结清扫范围包括肝门、肝胃韧带和十二指肠后部淋巴结。根据肿瘤分期、位置、侵犯深度，邻近器官转移情况及手术医师的经验，对于有可能取得阴性手术切缘的患者可行超出肝Ⅳb、Ⅴ段的广泛性

肝切除+ 胆管切除术。

单纯胆囊切除术适用于T1a 期胆囊癌，即肿瘤局限于胆囊黏膜层或未突破肌层，无淋巴结转移。根治性胆囊切除术切除范围包括完整的胆囊、部分肝叶和附近淋巴结。该术式适用于T2 期胆囊癌患者及手术中偶然发现胆囊癌的患者。扩大根治性手术适用于T2 期或更晚分期的患者，此类患者行扩大根治性手术的术后生存率比单纯胆囊切除术更高。Downing 等研究表明，扩大根治性手术在T2 和T3 期（伴有局部肝侵犯和淋巴结转移）肿瘤患者中的疗效优于单纯胆囊切除术。而在T1b 期胆囊癌患者中，扩大根治性切除术的疗效与单纯性胆囊切除术比较并无明显差异。有研究发现T2 或T3 期胆囊癌患者残存肿瘤的几率较大，此类患者可根据病情行二次手术扩大切除范围以获得阴性切缘。

姑息性手术适用于晚期失去根治性手术机会的胆囊癌患者。手术方式主要有病灶切除、胆道引流、消化道转流术等。治疗过程中可配合辅助治疗以改善患者生存质量，延长生存时间。

所有胆囊癌患者术前均需进行影像学检查（超声、CT 或MRI）以确定有否发生远处转移。术中腹腔镜探查分期有助于发现影像学检查未能发现的转移灶。Agarwal 等对行腹腔镜探查分期的409 例胆囊癌患者进行前瞻性研究发现，与早期患者相比，腹腔镜探查分期可在晚期胆囊癌患者中发现更多术前影像学检查未能明确的转移灶。因此腹腔镜探查分期可避免不可切除的胆囊癌患者进行不必要的根治性手术。早期胆囊癌转移的发生率很低，所以腹腔镜探查分期不适用于早期胆囊癌患者。然而，低分化胆囊癌、T3 及以上分期的胆囊癌，或胆囊癌切除切缘阳性患者发生转移可能性较大，因此此类患者适合腹腔镜探查分期。此外，胆红素升高是胆囊癌手术治疗的相对禁忌证，此类患者预后很差，只有部分尚无淋巴结转移的患者可以获益于手术切除。

多数胆囊癌患者发现时已处于晚期，手术切除率较低。胆囊癌的辅助治疗适用于原位肿瘤不可行手术切除或肿瘤发生远处转移的患者。

1. 化疗：目前尚无公认、统一的胆囊癌化疗方案，晚期胆囊癌患者进行适当的化疗可改善预后，延长生存时间。胆囊癌化疗常用吉他西滨、氟尿嘧啶、丝裂霉素、多柔比星和顺铂等。Dingle 等认为吉他西滨可明显改善不可切除胆囊癌患者的生存质量，但此研究缺乏临床对照。Pawlik 等研究认为，对胆囊癌行单一药物化疗疗效较差。Hezel 等的药物二期临床研究也发现，对于部分不可切除或转移的胆囊癌患者，吉他西滨、奥沙利铂联合帕尼单抗的缓解率、中位生存期和肿瘤无进

展生存期等多项疗效明显优于对照组。Dutta研究发现联合应用化疗药物对进展期胆囊癌疗效较好，能明显延长患者生存时间。总体来说，目前胆囊癌的化疗还存在缺乏特异性和敏感性较强的药物，易发生耐药，且副作用较大等问题，尚需进一步研究发现更加安全有效的化疗方案。

2. 放疗：胆囊癌的放疗方式包括术前、术中、术后、腔内放疗和未行手术的姑息性放疗等。照射视野需包括胆囊床、肝门至十二指肠乳头的胆管、肝十二指肠韧带、胰腺后方、腹腔干和肠系膜上动脉周围淋巴结，但应注意避开空肠和十二指肠，以免引起肠道放射损伤。多因素回归分析表明，术后放疗适用于T2 或更晚期伴有淋巴结转移的胆囊癌患者。Hyder 等研究发现，行术后放疗的胆囊癌患者1 年生存率明显高于未行放疗患者，而5 年生存率无明显改善，提示术后放疗可改善患者的短期生存。Kim 等发现，胆囊癌术后放疗可以改善患者R0 术后中位生存期及5 年生存率。目前对术后放疗的疗效仍存在一定的争议，Caldow 等研究认为术后放疗并不能有效改善胆囊癌患者的总体预后，尤其是在可以进行根治性胆囊癌切除术的患者中，放疗对预后的改善效果更不明显。

3. 介入治疗：胆囊癌沿Glisson 鞘向肝门部浸润，同时向肝脏及肝脏周围淋巴结广泛转移，可引起肝内外胆道的梗阻。对于已发生广泛浸润，无法行手术切除的胆囊癌患者，应采取介入胆道引流术，使胆道引流通畅，改善患者的生存质量。目前常用的介入胆道引流术包括内镜下鼻胆管引流术、内镜下逆行胆道支架引流术、经皮经肝胆道引流术等。同时选择性动脉灌注化疗、选择性动脉栓塞、超声引导下药物瘤内注射等介入治疗也可用于对原位肿瘤的治疗。

4. 生物治疗：随着现代分子生物学、肿瘤学及免疫学的快速发展，肿瘤基因、单克隆抗体及分子靶向药物的深入研究，已使生物治疗成为继手术、放疗、化疗之后新的肿瘤治疗方式。生物治疗主要包括分化诱导治疗、免疫调节治疗、抗肿瘤血管治疗、内分泌治疗及基因治疗等。Qin 等研究发现，抑癌基因DLC1（deleted in liver cancer 1）可通过诱导细胞周期停滞和促进凋亡抑制胆囊肿瘤细胞的增殖，使用基因治疗手段对DLC1 基因进行激活，可以起到抑制胆囊癌的作用。Zhang 等研究发现，肿瘤细胞表面的雌激素受体与胆囊癌的发生存

在明显的相关性，可能成为新的胆囊癌基因治疗靶点。胆囊癌的生物治疗具有十分广阔的研究和应用前景，但现有的多种生物治疗手段多处于实验研究阶段或临床试验阶段，其在实际应用中的安全性和有效性还有待进一步考证。

综上所述，根治性手术是胆囊癌治疗的首选方

法，对已失去根治性手术机会的胆囊癌患者，可行姑息性手术，并配合放疗、化疗、介入治疗及生物治疗等辅助治疗方式。