应规范乳腺癌新辅助治疗后腋窝淋巴结的处理
吴迪，刘思言，阿米娜·麦麦提艾力，范志民
吉林大学第一医院
新辅助治疗使部分乳腺癌患者的原发灶和腋窝转移淋巴结降期，为乳腺癌外科个体化治疗带来了新的挑战和机遇。前者为不可手术和不适合保留乳房手术的乳腺癌患者提供了手术的可能和保留乳房的机会，后者为前哨淋巴结活检代替腋窝淋巴结清扫提供了可能。但采用早期乳腺癌前哨淋巴结活检的技术和方法，新辅助治疗后前哨淋巴结活检的发现率和假阴性率难以达到临床要求。因此，新辅助治疗后的前哨淋巴结活检应由拥有先进的影像学设备、具有丰富的前哨淋巴结活检经验、能够对新辅助治疗前后的腋窝状况进行准确评估和对新辅助治疗前转移淋巴结进行标记的团队实施，适应证应严格限定在cN0期降至ycN0期和cN1期降至ycN0期的患者，尤其是对新辅助治疗后腋窝淋巴结转阴的病例，必须满足双示踪剂（蓝染料和放射性核素）、切除前哨淋巴结数目≥3枚、靶向腋窝淋巴结切除术3个条件，才能保证新辅助治疗后前哨淋巴结活检的安全正确实施。
通信作者：范志民，[email protected]
原文参见：中华外科杂志. 2019;57(2):97-101.
Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2019 Feb 1;57(2):97-101.
Normalization in axillary lymph node management after neoadjuvant therapy for breast cancer.
Wu D, Liu SY, Amina M, Fan ZM.
First Hospital of Jilin University, Changchun, China.
Downstaging of breast cancer primary lesions and metastatic axillary lymph nodes among patients who underwent neoadjuvant chemotherapy (NAC) has raised the new challenges and opportunities on individualized breast cancer surgical treatment. Downstaging of the primary lesion has given patients that were previously deemed inoperable or not suitable for surgery a second chance. While downstaging of the lymph nodes has made it possible for sentinel lymph node biopsy (SLNB) to safely replace axillary lymph node dissection. However, the detection rate and false negative rate of early breast cancer SLNB technique in post-NAC patients barely meet the standard of clinical practice. Therefore, it is required that SLNB in post-NAC patients to be carried out by a medical team with advanced imaging equipments and extensive experiences in SLNB. Furthermore, they should be able to precisely evaluate axillary lymph node status before and after NAC as well as mark metastatic lymph node before NAC. Indications of SLNB should be restricted to patients that are downstaged from cN0 to ycN0 or from cN1 to ycN0. Particularly, it is only safe for patients whose axillary lymph node status become negative after NAC to receive SLNB when dual tracer (blue dye and radionuclide), removing more than 2 sentinel lymph nodes and targeted axillary dissection technique are used.
KEYWORDS: Breast neoplasms; Lymph node excision
PMID: 30704211
DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2019.02.005
近年来，多项临床随机对照研究结果确认了新辅助治疗在乳腺癌个体化综合治疗体系中的地位。新辅助治疗能够使乳腺癌原发病灶和腋窝淋巴结转移灶降期，达到使初始不可手术和不能保留乳房的患者获得手术和保留乳房的机会，提高保留乳房手术率的目的【1-3】。同时，新辅助治疗作为体内药敏实验，还可以指导未达到病理完全缓解患者的后续强化治疗【4】。新辅助治疗已成为指南推荐治疗局部晚期乳腺癌的首选治疗方案【5】。
在实施新辅助治疗的过程中学者们发现，不同分子分型乳腺癌的病理完全缓解率存在差异，同时腋窝转移淋巴结的病理完全缓解率明显高于乳腺原发灶，尤其是三阴性和人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性病例【6,7】。因此是否可以对该类病例在新辅助治疗后实施前哨淋巴结活检成为近年来研究的热点问题。理论上讲，目前尚不清楚新辅助治疗后淋巴结的转阴模式，临床上新辅助治疗前后腋窝评估方法的准确性还未达到预期；新辅助治疗可能影响淋巴回流途径，淋巴结纤维化和肿瘤细胞阻塞淋巴通道可影响染料或放射性胶体等示踪剂的移动，导致前哨淋巴结活检的发现率降低和假阴性率增高；因此，该领域存在巨大争议：如应在新辅助治疗前还是之后实施前哨淋巴结活检、新辅助治疗前后如何对腋窝状态进行评估、如何提高前哨淋巴结活检发现率和降低假阴性率等。
一、新辅助治疗前后实施前哨淋巴结活检的时机
显然，cN0期病例可在新辅助治疗前实施前哨淋巴结活检。其优点在于如果前哨淋巴结活检阴性，新辅助治疗后可以免除腋窝处理；问题是如果前哨淋巴结活检为阳性，新辅助治疗后腋窝评估为阴性，是否可再次行前哨淋巴结活检评估腋窝淋巴结状态。SENTINA研究结果显示，二次前哨淋巴结活检的发现率仅为60.8%，假阴性率高达51.6%，并不推荐对该类患者在新辅助治疗后进行二次前哨淋巴结活检【8】，可能使新辅助治疗前仅存前哨淋巴结转移或新辅助治疗后腋窝淋巴结转阴的患者丧失保留腋窝的机会。2017年St.Gallen国际专家会议共识中指出，对于接受新辅助治疗的cN0期患者，实施前哨淋巴结活检是安全的，并推荐在新辅助治疗后施行【9】。
根据NSABP-B27研究结果【10】，超过50%的乳腺癌患者在接受新辅助化疗后不存在腋窝淋巴结转移。在前哨淋巴结阳性患者中，56%的病例其前哨淋巴结是唯一阳性淋巴结【11】。法国GANEA2研究的结果显示，超过50%接受新辅助治疗的cN0期患者，术后未发现腋窝淋巴结受累【12】。对于接受新辅助治疗前腋窝淋巴结评估为cN1期的患者，新辅助治疗可以使约40%的患者转阴【13】，而一些特定分子分型的cN1期乳腺癌患者（三阴性或HER2阳性型），约2/3的患者在新辅助治疗后无腋窝淋巴结转移【6,7,14】。上述结果显示，对于这部分新辅助治疗后腋窝淋巴结阴性的患者，如果前哨淋巴结活检结果为阴性，可以避免补充腋窝淋巴结清扫。
在SENTINA、ACOSOG-Z1071、SN-FNAC和GANEA2四项相关研究中，入组病例均包括cN1期和cN2期的病例。SENTINA研究中并未给出cN1期和cN2期病例的比例【8】。ACOSOG-Z1071研究纳入的756例病例中，cN2期病例仅38例，大部分为cN1期病例【15】。SN-FNAC研究中有10例（6%）为cN2期，74%为cN1期【16】。GANEA2研究在pN1组入组了6.5%的cN2期病例，75.2%的cN1期病例【12】。上述研究的入组病例大部分为cN1期病例，因此，新辅助治疗后的前哨淋巴结活检应选择cN1期降至ycN0期的病例，cN2期降至ycN0期的病例应慎行。
已公布的前瞻临床研究结果证实了新辅助治疗后接受前哨淋巴结活检是可行的。对于新辅助治疗前腋窝淋巴结临床评估为阴性即cN0期降至ycN0期的病例，可以在新辅助治疗后实施前哨淋巴结活检。对于新辅助治疗前腋窝淋巴结临床阳性，但在治疗后降期为阴性的病例（cN1期降至ycN0期），在满足必要的条件后，也可以在新辅助治疗后实施前哨淋巴结活检。显然，对于新辅助治疗后腋窝淋巴结仍为阳性的病例，其标准治疗仍是腋窝淋巴结清扫。
二、新辅助治疗前后腋窝状态的评估方法
目前临床上评估腋窝淋巴结状态主要依靠体检和影像学检查。当发现可疑阳性淋巴结时，可采用细针穿刺或空芯针穿刺活检以获得细胞学或组织学病理结果。但这种评估也存在一定的假阴性率。一项荟萃分析结果显示，超声引导下空芯针穿刺活检评估腋窝淋巴结状态的灵敏度是88%，细针穿刺为74%【17】。Topps等【18】的研究结果显示，细针穿刺活检评估腋窝淋巴结状态的假阴性率为24.5%，而空芯针穿刺为9.8%。对于一个完全失去正常结构的淋巴结，穿刺活检的假阴性率低，易获得阳性结果；但当淋巴结只是部分失去正常结构，或活检针未穿刺到结构异常部位时，则可能出现假阴性结果。因此，应该尽量选用空心针活检，提高灵敏度，也便于进行后续的免疫组化检测【17】。同时建议在活检结果为阳性的淋巴结内放置标记夹，有利于新辅助治疗后前哨淋巴结活检时准确取出，以达到降低假阴性率，准确评估腋窝淋巴结转移情况的目的。
三、新辅助治疗后前哨淋巴结活检的发现率和假阴性率
无论是cN0期降至ycN0期还是cN1期降至ycN0期的病例，新辅助化疗后前哨淋巴结活检的发现率和假阴性率均未达到早期乳腺癌实施前哨淋巴结活检的发现率>90%和假阴性率<10%的要求【19-21】。van Deurzen等【22】进行的荟萃分析结果显示，cN0期降至ycN0期的患者，新辅助化疗后行前哨淋巴结活检的发现率为90.9%，假阴性率为10.5%；Kelly等【23】的研究也得出了相似的结果，前哨淋巴结活检的发现率和假阴性率分别为89.6%和8.4%，与未接受新辅助化疗的前哨淋巴结活检的结果相近【24】。
对于cN1期降至ycN0期的病例，ACOSOG-Z1071研究【15】的前哨淋巴结的发现率为92.8%，假阴性率为12.6%，没有达到设计预设的假阴性率≤10%的研究目标。SENTINA研究结果也显示，cN1期降至ycN0期的病例中，其发现率为80.4%，假阴性率为14.2%，同样没有达到假阴性率7%的预设值【8】。NSABP-B27研究入组的患者中有428例接受了前哨淋巴结活检和腋窝淋巴结清扫，结果显示新辅助化疗后行前哨淋巴结活检的发现率为84.8%，假阴性率为10.7%【11】。GANEA2研究结果显示，发现率为79.5%，平均前哨淋巴结数为2枚，假阴性率为11.9%【12】。这些前瞻研究结果均表明，新辅助后cN1期降至ycN0期的患者，实施前哨淋巴结活检的发现率低，假阴性率高。
造成新辅助治疗后前哨淋巴结活检发现率降低的原因可能是新辅助治疗影响了正常的淋巴回流途径，使淋巴结纤维化，或是肿瘤细胞阻塞淋巴通道，妨碍了染料或放射性胶体的示踪【13】。而新辅助治疗后前哨淋巴结活检假阴性率增高的原因可能有以下三个方面。一是上述原因导致手术难度增加，没有找到真正的前哨淋巴结【13】。二是新辅助治疗对腋窝淋巴结的作用模式仍是未知。乳腺癌原发病灶经新辅助治疗后存在向心性回缩或筛状回缩两种模式，而前哨淋巴结与非前哨淋巴结的缓解模式可能不完全一致。理论上讲，淋巴引流途径通常是先通过前哨淋巴结再到非前哨淋巴结。但由于淋巴管堵塞等原因，新辅助治疗后的退缩模式是前哨淋巴结和非前哨淋巴结同时获得缓解，还是按照初始转移顺序有规律地获得缓解，我们仍不清楚。因此，在前哨淋巴结降期时，非前哨淋巴结受累程度仍无法准确评估，仅以前哨淋巴结评价非前哨淋巴结的状态并不可靠【25】。第三，Z1071和TAD研究结果显示，超过20%的病例转移淋巴结是非前哨淋巴结，而前哨淋巴结未受累，说明初始腋窝淋巴结转移可能仅仅出现在非前哨淋巴结，或是二者同时存在转移，但新辅助治疗后转移的前哨淋巴结缓解，而非前哨淋巴结未缓解。在这种情况下，即使前哨淋巴结活检结果为阴性，腋窝仍可能残留转移淋巴结，导致假阴性率增高【26,27】。
四、提高前哨淋巴结活检发现率、降低假阴性率的方法
保证新辅助治疗后前哨淋巴结活检实施的准确性和安全性，主要应关注新辅助后cN1期降至ycN0期的患者，必须同时解决发现率低和假阴性率高这两个问题。SENTINA研究结果显示，当采用联合示踪方法时，前哨淋巴结活检发现率高于单用放射性核素（87.8%比77.4%）；随着检出前哨淋巴结数目的增加，其假阴性率也随之下降，检出1枚时假阴性率为24.3%，检出2枚时为18.5%，检出超过2枚时降为10%以下；联合示踪方法的假阴性率为8.6%，低于单用放射性核素的16.0%【8】。ACOSOG-Z1071研究结果也显示，应用双示踪技术时，假阴性率从20.3%降至10.8%，而当检出前哨淋巴结≥3枚时，假阴性率降至9.1%【15】。GANEA2研究也观察到相似的结果，前哨淋巴结仅检出1枚时，其假阴性率高达19.3%，检出≥2枚时，其假阴性率降至7.8%【12】。因此，为保证安全实施新辅助治疗后的前哨淋巴结活检，必须采用双示踪法，检出至少3枚前哨淋巴结【5,28】。在保证上述2项要求的同时，为进一步提高新辅助治疗后前哨淋巴结活检发现率和降低假阴性率，还应该在实施前哨淋巴结活检时切除新辅助治疗前经穿刺活检证实为阳性的淋巴结（可能是非前哨淋巴结）。ACOSOG-Z1071研究对此进行了探索，标记了203例患者的阳性淋巴结；结果显示，当标记夹位于前哨淋巴结时，假阴性率是6.8%，而24.1%的病例标记夹不在前哨淋巴结内时，这部分病例的假阴性率高达19.0%，没有放置标记夹和标记夹在术中未找到的病例，其假阴性率分别为13.4%和14.3%【26】。MD安德森癌症中心的研究结果显示，23%的病例标记夹并不在前哨淋巴结中，整体假阴性率为10.1%，但将前哨淋巴结和含标记夹的淋巴结同时取出时，假阴性率可降至1.4%【27】。
上述方法在进一步降低新辅助治疗后前哨淋巴结的假阴性率的同时，也导致了新问题，即如何在实施前哨淋巴结活检的过程中，准确找到并切除新辅助治疗前放置标记夹的淋巴结，目前各中心提出了多种方法，受关注度比较高的是MD安德森癌症中心提出的靶向腋窝淋巴结切除术技术，包括在术前穿刺证实腋窝阳性淋巴结并放置标记夹，完成新辅助化疗后，于术前2～5d在标记的淋巴结内注射I125，再同时切除前哨淋巴结和被标记的淋巴结，发现仅切除前哨淋巴结的假阴性率为10.6%，二者同时切除时假阴性率为2.0%【27】。我们在临床实践中术前经超声引导下于带有标记夹的淋巴结中注射0.1ml吲哚菁绿，前哨淋巴结活检采用蓝染料和放射性核素双示踪，荧光探测仪寻找术前标记的淋巴结，同时取出双示踪法找到的前哨淋巴结和荧光显影的标记淋巴结，切除后应用乳腺X线检查确定标记夹是否在标记淋巴结内。此方法也能准确地取出前哨淋巴结和含标记夹的淋巴结，目前因实施例数较少，术中所切除的标记淋巴结均为前哨淋巴结，其可行性和准确性还需进一步完善。
综上所述，结合双示踪剂（蓝染料和放射性核素）、切除前哨淋巴结数目≥3枚和靶向腋窝淋巴结切除技术，提高了发现率，降低了假阴性率，可以对新辅助治疗后cN1期降至ycN0期的患者安全实施前哨淋巴结活检。
五、展望
最近的回顾研究结果显示，对于T1～2N0～1的三阴性和HER2阳性乳腺癌，新辅助化疗后如果乳腺原发灶达到病理完全缓解（无浸润癌成分），腋窝淋巴结清扫结果证实其残存阳性淋巴结的比例<2%；这一现象提示，对该类患者实施前哨淋巴结活检是安全的，以后可能在新辅助治疗后避免腋窝处理【6,7】。对于未转阴的患者，ALLIANCE-A011202研究是关注新辅助化疗后前哨淋巴结阳性乳腺癌（cT1～3N1）患者进行补充腋窝淋巴结清扫与局部放疗疗效的随机临床对照研究，对比补充腋窝淋巴结清扫＋局部放疗与单纯局部放疗对患者同侧、局部、区域浸润性乳腺癌复发与总体生存的影响【29】。这项临床研究为新辅助治疗后腋窝的处理，即区域放疗能否替代手术治疗以达到缩小手术范围甚至安全避免手术的目的，提供了新的探索和研究方向。
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