2024年4月12日，FDA召开了ODAC会议，此次ODAC应该在多发性骨髓瘤新药研发中具有里程碑意义。在ODAC会议前，FDA强调了此次会议的目的，旨在讨论现有数据的充分性，
以支持将最小残留疾病（MRD）作为终点，支持加速批准用于治疗多发性骨髓瘤（MM）患者的新疗法
。虽然总体反应率（ORR）通常支持MM疗法的加速批准，但最近的进展和对最小残留疾病对长期结果影响的改进理解增加了评估MRD作为支持多发性骨髓瘤患者药物批准终点的兴趣。本次ODAC会议
不会特别呈现或讨论任何具体产品
。ODAC参会成员将被要求评估全部数据，并讨论数据的充分性，以支持在MM临床试验中将MRD作为终点以支持加速批准。
会议议题：
- 在9个月、12个月以及任何时间MRD阴性完全缓解：现有数据是否支持这些时间点用于MRD评估，以及MRD阴性完全缓解是否可以在任何时间点被接受，需要进一步的研究和评估。
- 对于耐久性评估的要求：除了MRD的出现，还需要评估MRD阴性状态的持续时间。持续的MRD阴性状态可能与更长的无进展生存期相关，因此对于治疗效果的评估至关重要。
在FDA官员和与会专家充分讨论后，需要投票的问题是
现有数据是否足以支持将MRD作为多发性骨髓瘤（MM）的加速批准终点？
最终参会的12名外请专家，以12赞成0票反对的结果，一致同意
支持MRD作为多发性骨髓瘤加速批准临床试验终点
。
为什么FDA要为多发性骨髓瘤增添新的加速批准研究终点？
多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞疾病，其特征是骨髓中浆细胞的克隆扩增和单克隆免疫球蛋白的过度产生，导致造血功能障碍、骨破坏和肾功能障碍。MM是第二常见的血液系统恶性肿瘤，每年约占所有血液系统恶性肿瘤的17%，新癌症诊断的约占1.8%。诊断时的中位年龄为69岁。
MM的治疗取决于几个特定于疾病的因素。在新诊断情况下，治疗通常基于患者是否适合自体干细胞移植（ASCT），而在复发或难治情况下，治疗会考虑先前接受的治疗类型及其对这些治疗的反应。
在过去的十年中，已经有15种新药物和超过20个新适应症被批准用于治疗MM患者。这导致了所有情况下患者预后的显著改善。例如，新诊断MM患者的中位总生存期已从20世纪90年代末的约3.5年增加到最近的超过10年。然而，尽管有多种治疗方法可用，MM仍然是一种不可治愈的疾病，其5年相对生存率为59.8%。因此，仍然需要新的安全有效的治疗方法。
目前MM获批的研究终点，主要通过临床获益的时间指标PFS和OS获得
常规批准。就加速批准而言，
传统上，支持加速批准的MM治疗终点通常是总体反应率（ORR，
sCR+CR+VGPR+PR
），即，根据国际骨髓瘤工作组标准（IMWG）定义的部分缓解（PR）或更好的患者，并且需要持续反应的支持。然而，这两种研究终点都面临一些问题。
首先是MM治疗的缓解率普遍较高，对于新诊断的MM标准治疗已达90%以上，难以通过ORR准确反映新治疗的获益。
其次是随着各种创新药物和疗法的出现，MM患者的PFS有了明显延长。新诊断MM标准治疗的中位PFS已经大于3年，中位OS已经从3.5年提升到现在的大于10年。如果以PFS作为主要研究终点，至少随访24个月才能获得75%以上完整数据，用于计算KM曲线PFS的差异，如果以OS为终点，时间会更加漫长。
比如纳入新诊断不适合移植MM患者的MAIA研究，28个月随访时，PFS在对照组（Rd组）为31.9个月，试验组（D-Rd组）仍未达到。OS在随访56个月时，试验组和对照组均未达到，还需要继续随访。所以，用临床获益的时间指标PFS和OS评估创新药在MM中的有效性，及时性不够，申办方和患者都不满意，需要一个能短期或中期评估临床疗效的替代指标，支持加速批准，目前而言，MRD阴性的CR是比较合适的候选指标。
在多发性骨髓瘤中，IMWG已经为MM中使用的MRD建立了统一的标准。MRD已被纳入探索性终点和次要终点，用于评估MM临床试验中的治疗反应。已有几项研究和荟萃分析报告了MRD在MM中的预后价值，并且达到MRD阴性与临床反应深度、PFS和OS的延长相关。
第一种
是后线单臂+前线随机对照
两个试验
研发策略，MRD可在复发难治MM的后线治疗的单臂研究中替代ORR，基于MRD和DOR的缓解时间获得加速批准，并继续在前线治疗的随机对照研究中，将MRD作为次要终点进一步验证。此策略取决于申办方对候选产品MRD阴性CR和DOR的数据信心，好处是比较稳健，即便确认性临床试验失败，产品还有机会留在市场上。对于RRMM可以参照以下疗效数据，来确定临床研发策略。
