Cancer Discovery | 不同性别在NOTCH1驱动肝细胞癌中产生差异抗肿瘤免疫反应的原因

撰文 | Qi

肝癌中最常见的肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第四大原因。阿特珠单抗 (αPD-L1) 加贝伐单抗 (αVEGFA) 的客观缓解率（ORR）可达29.8%，是所有HCC疗法中最高的，但大多数患者未表现出治疗反应，因而迫切需要确定反应的生物标志物，以便更好地进行患者分层。HCC具有强烈的性别二态性，男性发病率是女性的2-3倍，但性别在HCC免疫治疗反应中的作用仍不清楚。

近日，来自美国西奈山伊坎医学院的Amaia Lujambio团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为NOTCH1 drives sexually dimorphic immune responses in hepatocellular carcinoma 的文章，他们在此证明NOTCH1是HCC中的一个尚未被研究的癌症驱动因素，携带NOTCH1驱动肿瘤的雄性表现出增强的抗肿瘤免疫反应，而携带NOTCH1驱动肿瘤的雌性则表现出由树突状细胞（DCs）介导的CD8+T细胞激活缺陷引发的免疫逃逸和对免疫治疗的抵抗，但CD40激动剂可补救这种缺陷，这种性二态性免疫由性染色体中的基因介导，而非性激素。总之，这项工作揭示了NOTCH1与癌症免疫中性别之间的关联，强调了通过CD40激动作用恢复DC-CD8+T细胞轴以改善治疗效果的潜力。

已知NOTCH1在大约1/3的HCC患者中过表达，且TCGA数据库显示高NOTCH1与男性HCC发病率较低显著相关【1】，提示过表达NOTCH1的男性的HCC致瘤性较低或对免疫治疗有更好的反应，于是他们利用表达活化Notch1的HCC小鼠模型来确认NOTCH1与性别之间的关联。对小鼠肿瘤样本进行RNA-seq分析发现雄性中特定Y染色体基因的强烈富集（Uty、Kdm5d、Ddx3y、Eif2s3y），与此类似，TCGA队列中男性和女性HCC患者数据的比较显示位于Y染色体上的200个基因中有3个（UTY、KDM5D、DDX3Y）的表达存在显著差异，其中2个（UTY和KDM5D）最近被证明在适应性抗肿瘤免疫中起作用，提示性染色体上的基因可能驱动了NOTCH1相关肿瘤中性二态性免疫表型。

随后，该团队利用一种缺失Y染色体性别决定区（SRY）的四核心基因型（FCG）小鼠模型（B6.Cg-Tg(Sry)2Ei Sry^dl1Rlb/ArnoJ）【2】，由于该小鼠的性腺发育不依赖于性染色体，所以可以得到XY雌性、XY雄性和XX雌性和XX雄性四种小鼠，将上述HCC肿瘤植入这四种小鼠体内，可观察到XX雌性小鼠中位生存率显著低于XY雄性，有趣的是，XY雌性的中位生存率显着提高，与XY雄性的相似，但XX雄性的中位生存率较差，与XX雌性相似，证实了性染色体基因而非性激素在NOTCH1驱动的肿瘤中性二态性免疫表型中的作用。

图1. 性染色体基因在NOTCH1驱动肿瘤中性二态性免疫表型中的作用

除了Y染色体上特定富集的基因外，该团队还发现与激活的DCs（Cd40、Cd86）、CD4⁺和CD8⁺T细胞（Cd4、Cd8a、Pdcd1）、趋化因子及受体（Ccl5，Ccr7）在男性HCC个体中富集。有意思的是，在多种类型的人类肿瘤中，与女性相比，只有HCC在男性中表现出IFNγ反应特征富集，而在胆管癌、膀胱癌或黑色素瘤中反而表现出相反趋势，这些结果表明携带NOTCH1驱动的男性HCC患者可能存在增强的抗肿瘤免疫力。由于女性HCC患者中DC和CD8⁺T细胞激活受损，他们尝试用CD40激动剂修复DCs激活，进而观察是否能改善女性HCC患者的治疗，于是他们用三重联合疗法（CD40激动剂、αCTLA-4、αPD-1）或αCTLA-4、αPD-1单独治疗荷瘤小鼠，不出所料，单一疗法或两者联用几乎没有效果，但三重疗法能显著提高雌性小鼠的生存率，且这些小数肝脏中的CD8⁺T细胞能表达更高水平的穿孔素和颗粒酶b，表明添加CD40激动剂能增强内在的抗肿瘤CD8⁺T细胞反应。

综上，这项工作证明HCC女性患者中NOTCH1驱动的免疫逃逸由性染色体基因而非性激素介导，且降低的抗肿瘤免疫反应归因于DC介导的CD8+T细胞激活缺陷，并证明CD40激动剂联合αCTLA-4/αPD-1可改善NOTCH1驱动肿瘤的治疗效果，强调了CD40激动剂的治疗潜力。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1215

制版人：十一

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