疾病之间有没有可能会存在联系呢？这样的联系是不是细胞间的Crosstalk完成的呢？夏老师在PubMed上冲浪的时候，就看到了这么一篇温州医科大学林灼锋教授团队发表在27.7分的Cell子刊Cell Metab上的文章，这篇文章讲的是心梗触发免疫炎症反应导致肝脏病变的：
虽然说MI（心肌梗死）和肝脏病变看上去八竿子打不着，但实际上，MAFLD（代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病）和CVD（心血管疾病）是有密切关系的，CVD是MAFLD的主要死因之一。那么他们就想看看CVD是否也会正反馈给MAFLD，造成肝脏病变增加呢？他们用手术造模，构建了MI的小鼠模型，然后分析MI对于CDAHFD（缺乏胆碱、L-氨基酸限制的高脂饮食，主要是造成MAFLD的）饮食的影响（这个其实就是验证MI对于MAFLD的影响，也属于是柯霍氏发在的验证，不要认为柯霍氏法则仅仅是对于基因的或者外源感染的验证，还可以是模型间的，不清楚柯霍氏法则的话，可以看看《科研的推理和逻辑——从实验台到咖啡桌》、《轻松的文献导读》和《列文虎克读文献》）。结果发现MI加剧了CDAHFD喂养小鼠的肝脂质积累、纤维化、导管反应和异常肝细胞增殖，也就是造成了小鼠的肝损伤：
肝脏的纤维化等病变，实际上和肝脏浸润的免疫细胞是有密切关系的。于是他们就查看了MI对于CDAHFD饲喂的小鼠是否造成了肝脏免疫细胞的影响。通过流式分析，他们发现CCR2+Ly6C高表达的单核细胞，在MI手术后的CDAHFD饲喂小鼠的循环系统中明显增多。通过测序发现，这些CCR2+Ly6C高表达的单核细胞中验证相关的IL1β、NLRP3等等基因，和补体级联反应相关的基因表达明显增加（NLRP3的话，就是炎性小体咯，和NOD样受体信号通路等炎症相关的通路都有关，补体级联反应也是免疫相关的信号通路，这些在《信号通路是什么鬼？》系列里也都介绍过，可以回去看看复习下），也就是说MI诱导的肝损伤加重可能与CCR2+Ly6C高表达的单核细胞功能有关：
那么既然假设推断了CCR2+Ly6C高表达的单核细胞，可能参与了MI诱导的肝损伤加重。他们就要对此进行进一步的验证，通过使用CCR2的抑制剂进行处理，耗尽了CCR2+Ly6C高表达的单核细胞，然后再查看MI对于CDAHFD饲喂的小鼠的肝脏影响（这个其实就是柯霍氏法则的验证，通过移除可能的致病机制，验证其对疾病的作用，不清楚的话，可以看看《轻松的文献导读》、《列文虎克读文献》和《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》）。结果发现通过抑制CCR2+Ly6C高表达的单核细胞，减轻MI造成的CDAHFD饲喂小鼠的肝损伤，缓解了MASH（脂肪性肝炎）：
那么问题来了，这样的CCR2+Ly6C高表达的单核细胞是否是由于MI招募来的呢？要说明这个问题，他就提取了MI小鼠的血浆，把血浆移植到CDAHFD喂养的小鼠中，查看小鼠的肝脏病变情况。结果发现来自MI小鼠的血浆，加重了CDAHFD饲喂小鼠的肝损伤。这也进一步说明了MI小鼠，可能是由于血浆中的某些因子，激活了CCR2+Ly6C高表达的单核细胞，从而加重了炎症反应：
那么，具体是什么样的因子呢？他们对此进行了蛋白组学的分析，结果发现MI小鼠心脏组织和血浆样本中POSTN的蛋白质丰度显着增加，也就是说POSTN升高，可能与MI诱导的小鼠MASH肝脏病变的加速有关：
那为了确定POSTN，他们进行了敲除和过表达实验，在未经过MI手术的CDAHFD饲喂小鼠中过表达POSTN的确可以加重其肝脏病变进程。而在敲减了心脏POSTN的MI小鼠中，小鼠MASH肝脏病变明显得到了缓解。这两个实验，确定了POSTN对于MI诱导的小鼠MASH肝脏病变的加速起到了关键作用：
那么POSTN对于肝脏病变的作用机制是什么呢？他们发现过表达POSTN后，进行CDAHFD饲喂，会导致小鼠肝脏p-JNK1/2水平升高（JNK是MAPK信号通路中关键的一个激酶，和p38是平行的MAPK支线，JNK通过激活JUN起到激活MAPK信号通路的功能，这个不熟悉的话可以去看看《信号通路是什么鬼？》系列），以及PPARα产生减少，这表明POSTN会促进小鼠肝脂质积累：
那么POSTN是怎么激活JNK的呢？他们发现POSTN也激活了ITGB3（整合素β3，这个在很多信号通路中也出现过，比如PI3K-AKT信号通路和细胞粘附信号通路，不熟悉这些信号通路的话，可以去看看《信号通路是什么鬼？》系列，都介绍过）的表达，而ITGB3是JNK1/2的上游。于是他们假设POSTN可能通过ITGB3，激活了JNK1/2的磷酸化，通过抑制剂实验，证实了这个假设：
最后，他们就形成了这样的示意图，也就是MI后高表达的POSTN，POSTN招募了CCR2+Ly6C高表达的单核细胞，加重了MASH小鼠的肝脏病变，以及肝星状细胞介导的纤维化。同时，POSTN还会通过ITGB3激活JNK1/2磷酸化，并抑制PPARα，导致了肝脏细胞的累积：
这篇文章其实在对于POSTN的验证过程中，都还是相对比较严谨的，通过抽丝剥茧，从MI对于肝脏的影响，逐渐分析到MI对于免疫细胞的招募。又通过对于血浆分析，确定了心脏来源的POSTN的潜在联系，并通过验证确定了POSTN的关键作用。但这篇文章还是有一点瑕疵的，就是后面的机制研究略显草率（当然他们这个机制研究并没有放在Figure中，而是在补充资料里的，那其实也无可厚非了），如果深入研究机制的话，这篇文章应该会更好。好了，今天就先策到这里吧，有兴趣的话，可以看看原文，祝你们心明眼亮。
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