礼来与FDA的“爱恨情仇”：BCS分类系统助力豁免临床

药融圈 · 公众号 · · 2024-06-01 22:17

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注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准； 本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。 任何文章转载需得到授权。

研究背景

新药研发工作风险大、周期长、成本高，为此医药界存在着 “ 双十定律 ” ，即需要超过 10 年时间、 10 亿美元的成本，才有可能成功研发出一款新药。多年来，人们对新药的研发成本提出了质疑。深入了解这些成本是有用的，因为这些信息可能有助于了解研究和开发一种新药需要多少投资，用于评估生物制药行业的研发生产力。但是很多科学家经过研究，研究和开发一种新药（特别是 NME ）的成本（平均而言）没有简单的答案。需要具体项目具体分析。例如，不同治疗领域存在差异，新的癌症的研发成本最高。还和公司规模的影响、孤儿药与否、化学药物与生物药物（即小分子与大分子）、新候选药物的来源（内部与许可），以及公共资金与私人资金的潜在作用。但是有一个非常明显的趋势，每个 NME 的资本化成本正在增加。如果这种趋势继续下去，可能会对基于研究的生物制药行业商业模式的可行性产生影响。所以小型和大型制药公司面临着前所未有的压力，要求它们在增加成功开发项目数量的同时，降低成本并加快候选药物的上市速度。

90 年代之前的研发思路：使用疾病动物模型筛选具有活性的新化合物实体、天然化合物，然而这种模式存在明显的弊端，动物模型常常不能准确预测人体内的疗效，所以就有企业将研发思路转到靶位开发上去，再根据靶位点来设计、筛选和优化新化合物实体，最终推出新药。这种策略初期优势非常明显，上个世纪末很多明星产品都靠这种思路研发成功， 2000 年后，这种模式的瓶颈开始显现，导致新化合物上市速度减慢，失败率增加。

机制验证 POM （ proof of mechanism ）（通过试验使药物的药理效应可以安全地在人体中表现出来。它强调的是人体，而不是过去在研发早期所用的动物模型。）和 概念验证 POC （ proof of concept ）（指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行（通常它们被放在 II 期研究中），可以独立进行。）两个概念呼之欲出。早期制剂开发适合目的方法（ Fit-for-purpose approach) 可以与上述策略遥相呼应。

当然，这样的研发策略造成药品的变更几乎是不可避免的，在该方法中，使用简单且接近非商业化的制剂，如胶囊中的药物或瓶中药物。这种制剂允许快速且廉价的开发成本（最大限度地减少风险投资），同时实现 I/II 期临床试验。但是原料药物理性质（如粒度、固体形式）或制剂（如单位配方、生产平台）的变更可能会影响吸收速率和 / 或吸收程度（生物利用度），从而影响临床结果（安全性、耐受性和疗效）。

为了了解这些制剂变化对体内药物 PK 的潜在影响并支持变化前和变化后制剂之间的可比性和过渡性，通常 “ 金标准 ” 是 通过临床可比性研究进行制剂桥接 ，其中最大药物浓度的 PK 参数（ C.max ）和曲线下面积（ AUC ）进行评估，以比较药物的吸收率和程度。应该注意的是， 根据药物开发的不同临床阶段，临床可比性研究可以分为相对生物利用度（ RBA ）研究和生物等效性（ BE ）研究。 一般来说， RBA 研究是为了在临床试验的早期阶段（例如 I 期和 II 期）支制剂变更，以比较参比制剂和新制剂之间的吸收程度和 / 或速率。这些研究将确保临床结果的有效性和安全性，以推进新制剂的临床开发。大多数情况下，监管机构不要求进行 RBA 研究。相反，由发起人决定 RBA 研究是否必须基于科学理由。但是，如果药物产品在临床后期用于关键试验，则需要 BE 研究以满足监管要求。

BCS 分类系统简介

生物药剂学分类系统（ BCS ）于 1995 年首次引入，根据溶解性和肠渗透性对药物进行分类。监管机构采用基于 BCS 的生物豁免方法作为替代方法，以支持药品的 BE 评估。根据监管机构发布的生物豁免指南，使用体外溶出度来限定制剂变化对体内生物利用度的影响首先应用于 BCSI 类化合物的 IR 固体口服制剂，然后扩展到 BCSIII 类化合物。 BCSI 类和 III 类化合物均表现出高溶解度。 对于快速溶出或非常快速溶出的 IR 口服制剂， BCSI 类和 III 类化合物的体内药物释放比胃排空时间更快。 因此，这些药物的吸收不受药物释放速率的限制。因此，对于 BCSI 类和 III 类药物，当改变前和变化后制剂（基于 f2 相似性计算）在介质（例如 pH1.2 、 4.5 和 6.8 缓冲液）中实现相似的体外溶出曲线时，体外溶出度将提供足够的数据来支持体内 BE 的保证，而无需临床 RBA/BE 研究。如果变更前和变更后制剂之间没有达到相似的体外溶出曲线，则不能授予生物豁免，并且需要体内 BE 研究进行关键的临床研究。

然而，在药物开发的早期阶段，在这种情况下是否可以绕过 RBA 研究取决于申办者的风险承受能力以及 Cmax 和 AUC 两者是否对临床疗效和安全性至关重要。也可以考虑其他制剂桥接方法，例如 IVIVC ，计算机 PBBM 或风险评估，以帮助确定与绕过体内 RBA 研究相关的风险。此外， 应注意的是， IR 制剂中的 BCS III 类药物 API 可能更容易受到辅料的影响。 辅料有几种机制可以影响吸收。例如，一些辅料，如 润滑剂 、表面活性剂、包衣材料、助悬剂 等，可以通过 改变小肠转运时间 或 渗透性 来改变体内吸收。因此，必须仔细评估辅料对 BCSIII 类药物生物利用度的影响。

当然，今天我们不是来探讨如何改变研发的策略，如何使项目用最快的时间，花最少的钱，最快的上市。我们想聊聊基于目前这个新药开发过程中，随着研发的不断地深入，从制剂角度，如何很好的利用 BCS 分类系统这个工具，去和监管部门探讨这个项目为什么可以豁免临床的，新药和仿制药应该都是适用的。主要通过一个案例，看看礼来公司如何在新药开发过程中说服 FDA 同意其主张，进而推动项目免于更多的临床研究。

案例介绍

图 1 盐酸依地西汀结构式 ²

盐酸依地西汀（图 1 ）是一种名为选择性肾上腺素重摄取抑制剂，已被研究用于治疗重性抑郁症（ MDD ）、单药治疗或辅助治疗。盐酸依地西汀的 pKa 为 8.4 ， LogP 为 1.4 ，不被认为是窄治疗指数药物。

溶解度分类。 根据 BCS ，当最高剂量强度可溶于 250mL 或更少的 pH 范围为 1 至 7.5 的水性介质时，药物被认为是高度可溶的。 250mL 的体积估计值与禁食人类志愿者给药所用的体积近似。

在溶解度实验结束时，根据视觉观察，所有样品似乎都是不饱和的。因此，在实验结束时测得的（ HPLC ）溶液相浓度表示在给定 pH 下的最小溶解度。 确定盐酸依地西汀在 1 至 7.5 的 pH 范围内的溶解度大于 150mg/mL 。盐酸依地西汀被归类为高溶解性，因为最高剂量（ 18mg 依地西汀）可溶于 ≤250mLpH 范围为 1−7.5 的水性介质中。

渗透性分类： Caco-2 研究。 在不存在 CsA （常见 P- 糖蛋白（ P-gp ）抑制剂环孢菌素 A ）的情况下，盐酸依地西汀的吸收渗透性值接近高渗透性标记品阿替洛尔的吸收渗透值，并且该化合物表现出轻微的外排（即外排比 <3 ）。在 CsA 存在的情况下，依地西汀的吸收渗透性值高于观察到的吲哚洛尔的吸收渗透值，外排比降至约 1 。以上数据表明，依地西汀具有很强的渗透性。然而，在不存在 CsA 的情况下，吸收渗透性对方向的依赖性与作为 P-gp 底物的依地西汀一致。因此， Caco-2 本身的数据不足以根据 BCS 将依地西汀归类为高渗透性。

图 2 每日服用依地西汀后，剂量与稳态 AUC ₀₋₂₄ （左图）和稳态 Cmax （右图）之间的关系 ²

渗透性分类：体内研究。 每日口服 6 至 24mg 剂量的依地西汀的剂量 - 暴露关系如图 2 所示依地西汀汀以片剂制剂（片剂制剂 2 ）的形式给药，剂量范围包括最高剂量强度 18mg 。本研究的初步数据表明，基于稳态 AUC 和 Cmax 的剂量比例。线性不支持主动转运机制，表明主要是被动吸收，而 P-gp 的体内相关性最小（ Caco-2 结果）限制了药物吸收。

无论是 Caco-2 还是体内数据本身都不足以将依地西汀最终归类为高渗透性。然而，这些数据被共同用于支持高渗透性，并因此支持盐酸依地西汀的 BCS1 分类。

变更 1 ：简单的制剂最初被开发用于早期临床研究（ I 期），用于瓶装药物提供了更大的给药灵活性，以覆盖 I 期临床研究所需的广泛剂量强度。开发片剂是为了支持 II 期和 III 期临床研究。

变更 2 ：开发了三种片剂制剂（片剂 1 、片剂 2 和片剂 3 ）。在最初的片剂中，包括羟丙甲纤维素作为粘合剂。后来的研究表明，羟丙甲纤维素并没有改善压实性能，似乎对稳定性产生了负面影响。因而制备乐片剂 2 。片剂 1 和片剂 2 用于支持 II 期临床研究。

变更 3 ：用于支持 III 期临床研究的片剂 3 和片剂 2 从组成上看除了薄膜包衣水平和颜色之外是相同的。

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