放疗作为肿瘤治疗的重要手段之一，在 III 期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中具有不可或缺的作用。伴随着放疗技术的进步和放疗设备的升级，放疗可以精确靶向肿瘤部位，最大限度地保护正常组织，且可与化疗、免疫治疗、靶向治疗等不同治疗手段联合应用，发挥更大的抗肿瘤治疗效果。比如说，PACIFIC 和 GEMSTONE 301 研究证实了根治性放化疗后免疫巩固治疗的临床获益
[1,2]
；III 期 LAURA 和 POLESTAR 研究则聚焦 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者，证实了根治性放化疗+靶向巩固治疗的显著无进展生存期（PFS）获益
[3,4]
。
尤为值得一提的是，基于 LAURA 研究结果，2024 年 12 月 25 日国家药品监督管理局（NMPA）批准奥希替尼用于治疗在同步或序贯铂类放化疗（CRT）期间或之后疾病没有进展的 EGFR 突变（19del/21L858R）III 期不可切除 NSCLC 患者，填补了国内此类患者靶向治疗的空白。
值此契机，「丁香园肿瘤时间」特邀
上海市胸科医院蔡旭伟教授
从放疗科视角深入探讨 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 的临床诊疗格局，并展望放化疗在此类患者中的未来探索方向。
放化疗：III 期不可切除 NSCLC 的治疗基石
在所有肺癌患者中，80%~85% 为 NSCLC，约三分之一的 NSCLC 患者初诊时为 III 期
[5]
。根据肿瘤是否具有手术完全性切除的可能性，III 期 NSCLC 患者被划分为三类，即可切除、潜在可切除和不可切除。其中 III 期不可切除 NSCLC 涵盖部分 IIIA/IIIB 期和全部 IIIC 期，通常包括：单站 N2 纵隔淋巴结短径 ≥3 cm 或多站以及多站淋巴结融合成团（CT 上淋巴结短径 ≥2 cm）的 N2 患者，侵犯食管、心脏、大血管的 T4 和全部 N3 患者
[5]
。
放疗在 III 期不可切除 NSCLC 中应用较早。20 世纪 80 年代，基于 RTOG7301 研究结果，单纯放疗成为 III 期不可切除 NSCLC 的标准治疗模式
[6]
。此后，多项临床研究进一步证实，放化疗相比单纯放疗可明显延长患者生存期
[6]
。而 RTOG 9410 研究结果表明，同步放化疗相比序贯放化疗可显著改善总生存
[7]
。其后二十年，同步放化疗成为 III 期不可切除 NSCLC 的标准治疗方案
[8]
。但对于不适合同步放化疗的患者，序贯放化疗和单纯放疗仍是可选的治疗方式
[8]
。
近年来，随着各种放疗新技术不断涌现以及放疗模式的优化，为进一步改善 III 期不可切除 NSCLC 患者的预后开辟了新的可能性。比如，使用基于螺旋断层放疗设备（TOMO）的低分割放疗，可以改善 III 期不可切除 NSCLC 患者的生存期，且与常规分割放疗相比未增加毒性
[9]
。
然而，放化疗仍具有一定的局限性。研究显示，III 期不可切除 NSCLC 患者接受同步放化疗后的局部复发率仍高达 40%，远处转移会出现在近半数甚至更多患者身上
[10]
。而且，相较于不伴 EGFR 突变的患者，EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者接受根治性放化疗后发生中枢神经系统（CNS）转移等远处转移的风险更高
[3]
。
因此，为进一步提升 III 期不可切除 NSCLC 患者，尤其是 EGFR 突变患者的临床获益，临床上需持续探索放疗与化疗、免疫治疗、靶向治疗等不同治疗手段的最佳组合方式，从而优化此类患者的治疗策略。
靶向巩固治疗，破解 EGFR 突变不可切除 III 期 NSCLC 治疗困境
2017 年，PACIFIC 研究率先证实了同步放化疗+免疫巩固治疗模式在 III 期不可切除 NSCLC 患者中的显著生存获益
[11]
。然而，事后分析显示，对于 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者，放化疗+免疫巩固治疗并未显示出生存获益
[12]
。为此，研究者们猜测，放化疗+免疫巩固治疗并非 EGFR 突变患者的优选治疗方案。
LAURA 研究是全球首个探索奥希替尼在 EGFR 突变（19del/21L858R）不可切除 III 期 NSCLC 根治性放化疗后巩固治疗的 III 期随机对照临床研究
[3]
。该研究共纳入 216 例患者，按 2:1 的比例随机分为奥希替尼组和安慰剂组。结果
[3]
显示，与安慰剂组相比，奥希替尼组患者经盲态独立审查中心（BICR）评估的中位无进展生存期（PFS）显著改善，疾病进展或死亡风险降低 84%（39.1 个月 vs. 5.6 个月，HR=0.16，P<0.001）；奥希替尼组较安慰剂组患者的 CNS 进展或死亡风险降低 83%[中位CNS PFS：未达到 vs 14.9 个月，HR=0.17，95%CI：0.09-0.32，P<0.001（nominal）]，中位至远处转移或死亡时间也观察到有临床意义的改善（未达到 vs 13.0 个月，HR=0.21，P<0.001）。
图 1. LAURA 研究中奥希替尼组和安慰剂组 BICR 评估的 PFS 结果
而且，根治性放化疗后奥希替尼巩固治疗的总体安全性良好，大部分不良事件（AE）为 1~2 级，可控可管理
[13]
。众所周知，放疗虽然可对肺癌患者产生良好的疗效，但由于放疗的辐射反应，可能损伤患者的肺组织，导致继发并发症放射性肺炎，进而影响患者预后
[14]
。因此，在采用根治性放化疗+奥希替尼巩固治疗模式时，放射性肺炎是临床医生较为关注的不良事件之一。而在 LAURA 研究中，尽管放射性肺炎是最常报告的不良事件，但大多数放射性肺炎为 1~2 级
[13]
。通过有效的管理，奥希替尼组出现放射性治疗相关毒副作用的患者中，有 87% 可以重启奥希替尼治疗，且未出现放射性肺炎的复发
[13]
。因此，在临床实践中，临床医生应加强对放射性肺炎的监测与管理，做到早发现、早干预。但对于大部分患者而言，不应因过分担心放射性肺炎的风险而放弃接受根治性放化疗+奥希替尼巩固治疗，从而错失改善预后的机会。
此外，根治性放化疗+靶向巩固治疗模式的疗效与安全性也在中国多中心、III期 POLESTAR 研究中得到了验证
[4]
。该研究共纳入来自中国 43 家中心的 147 例 EGFR 突变不可切除 III 期 NSCLC 患者，按 2:1 的比例分配至阿美替尼组和安慰剂组。中期分析结果
[4]
显示，阿美替尼组和安慰剂组经 BICR 评估的中位 PFS 分别为 30.4 个月和 3.8 个月，使用 Cox 比例风险回归模型分析的 HR 为 0.200。而且，阿美替尼巩固治疗的安全性良好，常见不良事件包括血肌酸磷酸激酶升高（46%）、放射性肺炎（45%）等。
前景广阔：放疗在 III 期不可切除 NSCLC 领域「大有可为」
近年来，尽管肿瘤治疗手段不断推陈出新，放疗依然是 NSCLC 的主要治疗手段之一。尤其是随着放射治疗技术和设备的发展，三维适形放疗、调强放疗、容积弧形调强放射治疗等精准放疗技术日趋成熟，放疗在肺癌综合治疗中的作用日益重要
[15]
。LAURA 和 POLESTAR 研究的结果表明，根治性放化疗后 EGFR-TKI 靶向巩固治疗能够进一步改善 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者的中位 PFS，并降低 CNS 进展或死亡风险，这再次凸显了放疗在此类患者治疗中的关键作用。
目前，多项研究正在深入探讨以放疗为基础的综合治疗模式在 EGFR 突变不可切除 III 期 NSCLC 中的应用价值，比如常规分割放疗与低分割放疗后靶向巩固治疗。未来期待随着放疗技术的进步以及放疗与其他肿瘤治疗手段相结合的综合治疗模式的的持续优化，为 EGFR 突变不可切除 III 期 NSCLC 患者的临床诊疗带来更多惊喜与希望。
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中国人体健康科技促进会立体定向外科治疗专委会 副主委
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本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-151708 过期日期：2025-4-13
