【抢先看】ESMO 2017结直肠癌领域新进展

IDEA协作组合并了6项随机研究数据以评价对于III期结肠癌（CC）患者3个月（3M）奥沙利铂/氟尿嘧啶为基础的辅助化疗方案在3年无疾病生存（DFS）方面并不劣于6个月（6M）。

IDEA法国 随机将患者分为mFOLFOX6 或 XELOX (医师选择)方案治疗3M或6M。Kaplan–Meier评估DFS，描述为3年DFS率及95%可信区间（CI）。Cox比例风险模型估计危险比（HR）和95%CI。本次汇报的结果为修正后ITT人群（mITT：至少接受过1次治疗的患者）及修正后的研究计划（mPP：3M组为患者接受3M的治疗；6M组为患者接受治疗>5M）的结果。同时报告亚组分析及长期神经病变的结果。

2009年5月－2014年5月，来自129个中心的2022例患者随机化，2010例（99%）符合mITT ，1757例符合mPP。中位随访时间4.3年，mITT人群3年DFS率，3M组为72%，6M组76% (HR = 1.24; 95% CI 1.05–1.46, p = 0.01)。mPP人群3年DFS率，3M组为72%，6M组78%（HR = 1.36; 95% CI 1.14–1.63, p = 0.0008）。mITT人群采用FOLFOX的患者（90%）亚组分析：T1-3/N1亚组（N = 110）3年DFS，3M组为81%，6M组83%（HR = 1.15 95%CI 0.89-1.49）；T4/N2亚组（N = 702）3年DFS，3M组为58%，6M组66%（HR = 1.44 95%CI 1.14-1.82）。1度以上神经毒性，3M组36%，6M组67%，两组具有统计学差异（p < 0.0001）。中位随访3.6年，最终遗留神经毒性1度以上的两组分别为2.8% 及7.4% (p < 0.0001)。

法国IDEA研究中，90%患者采用mFOLFOX6，结果显示6M辅助治疗优于3M。然而，在mITT人群分析及mPP T1-3N1亚组中疗效没有达到统计学差异，意味着对这部分人群3M仍可以作为治疗选择。治疗相关的神经毒性（1度以上）6M组显著增高，并且有7.4%的患者神经病变长时间存在。临床研究信息：注册号：2009-010384-16。

口服氟尿嘧啶联合伊立替康（CPT-11）尚未成为转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗方案。然而，很多研究表明S-1 ＋ CPT-11 ＋ 贝伐单抗(Bmab)对mCRC疗效喜人，使得mFOLFOX6 或 CapeOX 联合Bmab方案很有可能被取而代之。我们设计了这项随机3期临床研究，评价S-1＋ CPT-11＋ Bmab方案在改善无进展生存期（PFS）方面是否不劣于或者超过mFOLFOX6 或 CapeOX 联合Bmab方案。

TRICOLORE研究是一项随机、开放标签、3期临床研究。接受过化疗的mCRC患者随机接受mFOLFOX6 或 CapeOX 联合Bmab方案治疗（对照组）或S-1＋ CPT-11＋ Bmab方案治疗（试验组）（三周方案：Bmab 7.5 mg/kg, CPT-11 150 mg/m2 d1，S-1 40 − 60 mg bid d1-14，Q21d；4周方案：Bmab 5 mg/kg, CPT-11 100 mg/m2 d1，d15，S-1 40 − 60 mg bid d1-14，Q28d）。主要研究终点为PFS。非劣效界值风险比（HR）为1.25，基于两组PFS假设11/12月（效能 0.85，单侧检验α＝0.025）。患者原发肿瘤RAS状态由样本中心统一检测。

2012年6月至2014年9月共入组487例患者。按照试验计划确认>374后进行数据分析。所有人口因素均平衡。中位PFS，对照组为10.8个月，试验组14个月（HR 0.85, 95% CI: 0.70–1.03,非劣效检验 p 

在PFS方面S-1＋ CPT-11＋ Bmab方案并不劣于mFOLFOX6 或 CapeOX 联合Bmab方案。是否能够被推荐作为mCRC一线治疗选择取决于RAS状态。临床研究信息 UMIN000007834 2012/05/11

在单臂II期临床研究中，3药化疗联合抗EGFR显示出治疗活性及较好的安全性。VOLFI随机研究的目的是评价与FOLFOXIR相比较，mFOLFOXIRI +帕尼单抗方案对原发、不可切除、ECOG 0-1的mCRC患者的疗效及安全性。

多中心、随机、II期研究，2:1随机入组，对比mFOLFOXIRI (奥沙利铂 85 mg/m2, 伊立替康150 mg/m2, 5-FU 3000mg/m2持续48h, LV 200 mg/m2) + 帕尼单抗 6 mg/kg） (A组)与FOLFOXIRI (奥沙利铂85 mg/m2, 伊立替康165 mg/m2, 5-FU 3200mg/m2 持续48h, LV 200 mg/m2)（ B组），两组均为双周方案。队列1:不可切除mCRC；队列2:具有转移灶二次切除机会。主要研究终点ORR，次要研究终点为二次切除率（只针对队列2）、DCR、PFS、OS、毒性、生活质量。Amgen公司提供无限财政支持。

共96例患者随机化（A组63例，B组33例）。进入队列2的患者A组20例（31.7%）、B组11例（33.3%）。ORR，A组为85.7%，B组为54.5%（p = 0.0013, OR 5.000; 95%-CI 1.870-13.370）。DCR，A组为96.8%，B组为78.8%（p = 0.0071, OR 8.212）。A组和B组肿瘤位于左半者分别为53例（84.1%）和25例（75.8%），肿瘤位于右半结肠者分别为10例（15.9%）和6例（18.2%）。ORR左半 vs. 右半，A组为90.6% vs. 60.0%（p = 0.0288, OR 6.40）；B组为60.0% vs. 50%（p=n.s.）。ORR A组vs. B组，左半患者为90.6% vs. 60.0%（p = 0.0039, OR 6.400; 95%-CI 1.889-21.679）；右半患者为60.0% vs. 50.0%（p=n.s.）。队列2中二次切除率，A组患者为60%（n＝12），B组为36.4%（n＝4）。3-5级严重不良反应发生率两组分别为45.3% 和 24.2%（p = 0.0496）。

对于RAS野生型mCRC，mFOLFOXIRI +帕尼单抗方案较FOLFOXIRI方案显示出更高的反应率。然而这种在反应率上的差别受到肿瘤部位的影响。同时观察到该方案具有更高的二次切除率。对于年轻、ECOG 0-1分的患者毒性反应可控。PFS, OS, QoL 及TR数据尚不成熟，将在会议上报告。临床研究信息：NCT01328171。

新辅助化疗在很多瘤种中显示出价值，但在结肠癌中却没有。这项随机II期临床研究旨在评价局部晚期结肠癌新辅助化疗的作用

存在高危因素的（T3：肿瘤侵犯肠壁> 5 mm；T4和/或N2：3个及其以上可见淋巴结或1个直径>10mm的淋巴结）可切除结肠癌患者行腹盆CT扫描后随机接受手术及术后6个月FOLFOX辅助化疗（A组即对照组）或新辅助FOLFOX方案化疗4周期＋手术＋术后FOLFOX方案辅助8周期（B组）。RAS 野生型患者围手术期给予FOLFOX，术前联合西妥昔单抗（C组）。主要研究终点为肿瘤退缩分级（TRG）率。次要研究终点包括不良反应、围手术期并发症、手术完全切除率等。采用意向性分析。

法国37家研究中心，纳入120例患者。94%完全了围手术期的全部治疗计划。术前治疗组（B组及C组）5例患者（疾病进展2例、入组时存在转移1例、肿瘤不可切除1例、死亡1例）被剔除。R0切除率，术前治疗组为95%，对照组为98%。A组、B组和C组在严重术后并发症(Dindo 分级>3)发生率方面没有统计学差异（A组vs B组vs C组: 13.7% vs 8.2% vs 14.3%, p = 0.64）。病理缓解率(TRG 1-2)三组分别为7.7%, 44.2%及 6.3%（p 

对于可切除的局部晚期结肠癌患者，术前给予FOLFOX方案新辅助是可行的，毒性/并发症可接受，并且具有较高的TRG。需要III期研究来验证这一结果并评价是否可以将其转化为生存的改善。临床研究信息：NCT01675999。

对于mCRC患者，二线治疗选择化疗联合Bev 或 Cet均显示出疗效。这项法国多中心、随机开放、II期研究目的是评价一线化疗＋Bev治疗进展后，二线采用化疗联合Bev 或 Cet方案治疗4个月时的无进展生存（PFS）率。

主要入组标准为KRAS 2号外显子WT型mCRC经过Bev＋5-FU＋奥沙利铂或伊立替康治疗后进展的患者。随机分为A组（FOLFIRI 或 mFOLFOX6 联合 Bev）或B组（FOLFIRI 或 mFOLFOX6联合 Cet）；化疗双药方案根据一线治疗方案交叉选择。ITT人群分析。KRAS + NRAS WT及三阴患者（KRAS, NRAS, BRAF 结果 2010年10月－2015年5月，25个中心纳入133例患者（1例出组）：男性85例（64%），PS 0分74例（56%）、1分54例（41%）、不详4例（3%）。4个月时PFS率两组分别为80.3% [95%CI (68.0% - 88.3%)]及66.7% [95%CI (53.6% - 76.8%)]。中位PFS，A组7.1月，B组5.6月（p = 0.060）。中位OS目前A组为15.8月，B组为10.4月（p = 0.073）。肿瘤标本由中央实验室收集，95例采用panel kit进行KRAS/BRAF突变状态检测（KRAS 2,3,4号外显子及BRAF V600E），NRAS突变试剂盒检测2，3，4号外显子。总体来说，81例患者为KRAS 和 NRAS WT (A 组41例，B组 40 例)。中位PFS分别为7.8月和5.6月（p = 0.076）；中位OS分别为21.0月和10.7月（p = 0.324）。三阴患者73例（A 组36例，B组 37 例）。中位PFS分别为8.2月和5.7月（p = 0.100）；中位OS分别为21.1月和12.6月（p = 0.365）。

根据PRODIGE18研究，对于RAS WT mCRC患者一线化疗＋Bev治疗失败后，更倾向于使用二线化疗联合Bev继续治疗。

Sym004是两种抗EGFR单克隆抗体（mAbs）的混合物，在前期的1、2期研究中显示出对难治性mCRC的有效性。由于其独特的作用机制，Sym004可以克服抗EGFR单抗的获得性耐药。

国际、开放标签研究，共纳入254例患者，按1:1:1随机分为3组，RP2S对比两种Sym004剂量方案（A组12 mg/kg Qw；B组 负荷剂量9mg/kg序贯6mg/kg Qw）及研究者选择（IC）（C组）5-FU、卡培他滨，或最佳支持治疗的效果及安全性。主要入组标准为患者对化疗无效，对含抗EGFR mAbs的治疗方案有效但最终疾病进展、肿瘤样本RAS 2号外显子野生型。评价指标为3组治疗间隔3个月的总生存改善（6月 vs 9月）。

人口学及基线参数水平均衡。Sym004不良事件（AE）非常典型，常见及严重AE为皮肤AEs及低镁血症，但是消化道AEs较其他抗EGFR mAbs 要低。B组较A组具有更好的耐受性。ITT分析OS并进行探索性亚组分析。由于C组出现意想不到的结果导致该研究主要研究终点为阴性。与A组相比，B组不仅耐受性良好而且改善了生存。生物标志物特异性分析，双阴性（DN）（循环肿瘤细胞［ct］DNA中RAS突变阴性等位基因频率>20%；无BRAF V600E）或三阴性（TN）（DN并且ctDNA中没有EGFR胞外区突变）患者生存改善，对B组治疗方案耐受良好并且OS延长（DNmCRC延长3.5月，TNmCRC延长5.5月）。

尽管ITT分析结果为阴性，在与4线方案的对比中，Sym004对mCRC显示出非常好的治疗反应。通过分子分型筛选人群可以为下一步EGFR抑制剂治疗难治性mCRC研究设计提供指导。临床研究信息：NCT02083653 或EMR200637-002。

附表

CMS是一种以转录物为基础的分型方法，对结直肠癌（CRC）的预后具有预测作用，但是它与治疗反应的相关性，尤其是转移方面尚不明确。本研究采用MAX 3期研究数据，评价CMS分型是否可以预测贝伐单抗的治疗效果。前期报道过贝伐单抗（B）联合化疗（卡培他滨（C）+/-丝裂霉素（M））治疗转移性CRC可以改善无进展生存（PFS）。

256例患者（占总研究人群的54%）的肿瘤标本可以采用Almac Xcel芯片进行基因表达检测，。将肿瘤分为CMS 1-4型。将CMS分组与MAX研究中PFS相关联。Cox风险模型发现CMS与贝伐单抗治疗效果相关，提示CMS具有预测价值。

数据经质控后分析，239例（占总研究人群的51%）符合生存分析要求。CMS分型分布为CMS1 18%, CMS2 48%, CMS3 12%, CMS4 23%。C vs CB+CBMPFS风险比（HR）(95% CI)4个CMS亚型组分别为0.83 (0.43-1.62), 0.50 (0.33-0.76), 0.31 (0.13-0.75) 及1.24 (0.68-2.25)（p = 0.03）。调整预后因素后多因素分析显示，CMS仍然是PFS的独立预测因子（p = 0.04）。

转移性CRC中，CMS 2 、 3亚型患者更容易从加入贝伐单抗的化疗方案中获益。需要进一步的独立队列研究来证实这一结果。一旦结果被证实，CMS分型可用于指导贝伐单抗治疗患者的选择。

关于甲基化表型（CIMP+ 代表“CpG岛甲基化表型）对非转移性结肠癌（CC）患者的预后价值始终充满争论。本研究评价这一表型对于R0切除术后III期CC患者的预后价值，根据MSI, RAS 及 BRAF突变状态，辅助治疗方案分层。

PETACC-8辅助治疗3期研究中，有1910例患者的肿瘤样本纳入分析。采用特异性甲基化PCR技术检测，5个基因（IGF2, CACNA1G, NEUROG1, SOCS1 and RUNX3）中至少有3个存在甲基化被定义为CIMP+。Cox模型评价CIMP状态与总生存(OS), 无疾病生存 (DFS)和复发后生存(SAR)的相关性，调整预后因素（MSI, BRAF 及 RAS突变状态）及治疗因素（FOLFOX or FOLFOX联合西妥昔单抗）。根据治疗有效性分析CIMP状态。

1870例（98%）患者成功确定了CIMP状态，275例（14.7%）为典型CIMP+。与CIMP-患者相比，CIMP+患者年龄偏大（p = 0.002），女性更多（p = 0.04）。CIMP+肿瘤更常见于右侧(p 

在这个大型临床及分子分型研究者中，确定了III期CC标准辅助治疗的人群，甲基化表型可以作为OS及 SAR的预后标志。然而，没有观察到CIMP状态于DFS的相关性。没有发现CIMP状态对于FOLFOX vs FOLFOX联合西妥昔单抗疗效具有预测作用。临床研究信息：PETACC8 Trial (EuDRACT编号: 2005-003463-23)

虽然右半结肠与不良预后相关，但这种负性影响并没有在辅助治疗患者中得到确认。本研究分析了3项大型随机研究（SITAC-1; SMAC 和 TOSCA）评价II、III期结肠癌患者辅助治疗的数据结果。与此同时，由于既往研究没有有效评估横结肠癌的预后，本研究将独立分析这一部位的肿瘤。

为了确认部位对预后的影响，我们分析了1987年－2013年间意大利进行的3项关于辅助治疗的随机临床研究（SITAC, 5FU/FA vs 对照组, 821 例; SMAC, 门静脉 5FU vs 5FU/FA, 990 例; TOSCA, FOLFOX或 XELOX 3个月 vs 6个月，3513 例）。根据右半、横结肠、左半结肠分析每项试验及总体人群的生存及无疾病生存。右半定义为盲肠至结肠肝曲，左半为结肠脾曲至直肠，横结肠为肝曲脾曲之间的部位。统计分析所有随机化患者可获得的预后因素。

5324例患者纳入分析；2490例为男性，2834例为女性。平均年龄64岁。II期结肠癌患者2240例，III期患者3084例。肿瘤位于右半者1573例（30％），左半者2929例（55%），横结肠者822例（15%）。3项研究患者特征平衡。总体人群中，肿瘤部位对DFS没有影响（右半vs左半，HR = 1.01; 95% CI = 0.89-1.15），右半肿瘤患者OS较左半要差（HR = 1.21; 95% CI = 1.05-1.40）。II期患者肿瘤部位对DFS、OS没有影响，III期患者右半结肠癌DFS、OS均较左半差（HR: 1.37 95% CI = 1.16-1.64, p 

这是目前为止关于接受辅助化疗结肠癌患者，肿瘤部位对预后影响的最大型的研究。结果显示对于III期患者，肿瘤部位是预后影响因素，但是对II期患者则不然。

目前使用da Vinci系统机器人手术治疗直肠癌已经非常普遍。但尚缺乏临床研究数据。这项随机对照试验的目的是比较机器人辅助、腹腔镜、开放性腹会阴联合切除术（APR）治疗低位直肠癌的安全性及疗效。

2013年9月至2017年3月，年龄18-75岁，肿瘤距肛缘5cm以内的低位结肠癌，临床分期T1 －T3，无远处转移的患者按1:1:1随机分组，接受机器人辅助手术（RAP）、腹腔镜（LAP）或开放手术（OS）治疗。主要研究终点为术后并发症的发生率。

共506例患者进入研究，RAP (n = 169), LAP (n = 169), OS (n = 168)。有3例患者拒绝手术治疗，最终173例完成RAP，176例完成LAP，154例完成OS（包括4例LAP中转的OS）。RAP及LAP中转开腹的发生率分别为0及2.4%，两组无统计学差异（P = 0.123）。三个研究组在肿瘤部位、大小、分型及病理TNM分期方面均无差异。术后并发症发生率，RAP（10.4%）较LAP（18.8%, P = 0.027）和OS（26.0%, P 

机器人辅助ARP是安全的，手术质量与传统腹腔镜及开放性手术没有差别。手术损伤更小功能恢复更快。临床研究信息：NCT1985698

附表

2013年New EPOC研究初步数据显示，对于CRLM围手术期化疗中联合西妥昔单抗治疗会缩短无进展生存（PFS）时间。本次主要报告OS数据及新的探索性分析结果。

KRAS 2号外显子野生型可切除或部分可切除CRLM患者在肝切除术前及术后随机接受化疗（CT）或化疗联合西妥昔单抗（CTX）治疗。2012年根据数据监测委员会的建议停止了西妥昔单抗组患者的招募。

2007年2月－2012年11月，CT组128例，CTX组129例。中位随访时间69个月（IQR 59-81），观察到130例事件（任何原因导致的死亡）。与CT组相比，CTX组中位OS更短（p = 0.035）。与初步分析结果不一致的是，目前的成熟数据表明两组PFS没有显著差异（p = 0.291）。CTX（n = 17/83, 20.5%）组较CT（n = 8/78, 10.3%）组多部位进展的病例数更多，并且进展后生存（PPS）更差（p = 0.014）。预定义的亚组分析显示CTX组患者不良反应是预后良好的特征表现。CT组应答患者及无应答患者OS相同，CTX组应答患者较无应答患者OS改善。

对于可切除CRLM患者围手术期治疗与CT组相比，CTX组OS更短、进展后生存跟差。这种对具有良好预后特征人群的伤害性表现意味着西妥昔单抗会诱导一些患者的不良生物学行为，对他们的生物标志物检测正在进行中。与无应答患者相比，单独对CT应答没有提高OS，这意味着可以带来获益的是辅助化疗而不是新辅助化疗。临床研究信息：ISRCTN22944367。

附表

CheckMate 142研究 (NCT02060188)中，对于dMMR/MSI-H mCRC 患者NIVO + IPI显示出可控的安全性及较好的临床效果，研究组评估客观缓解率（ORR）55%，疾病控制率（DCR: CR + PR + SD ≥ 12 周）79%，提高生存（6个月时PFS 77%,OS 89%）(Andre T, et al. ASCO 2017)。本次报告CheckMate 142研究中NIVO + IPI组患者生物标志物分析结果。

一线治疗进展或不耐受的dMMR/MSI-H mCRC患者给予NIVO 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg Q3W × 4序贯NIVO 3 mg/kg Q2W治疗。Dako 28-8 pharmDx检测肿瘤PD-L1表达。细胞膜染色≥ 1%定义为阳性。根据当地指南研究者进行BRAF 及KRAS突变状况检测。是否存在林奇综合症根据临床病历记录既往病史判断。根据RECIST v1.1评价标准，研究者评估ORR。

84例患者进行PD-L1表达及BRAF/KRAS状态检测。根据PD-L1表达、BRAF/KRAS突变状态及林奇综合症病史情况，患者ORR 及 DCR结果见附表。

PD-L1表达和非表达的dMMR/MSI-H mCRC患者对NIVO + IPI均表现出治疗反应，对于BRAF 及 KRAS突变状态及是否存在林奇综合症病史结果也一样。以上结果与NIVO单药队列研究中生物标志物分析结果一致。临床研究信息：CA209142。

附表

在ASCO2015 (abstract # 3512)中，我们报告了JCOG0910二次中期分析数据（中位随访时间23.7个月），结果显示在无疾病生存DFS方面，S-1 vs 卡培他滨没有达到非劣效预期，结果已经向JCOG数据安全监测委员会公开。本次我们更新了随访数据以确认中期分析数据结果。

主要入组标准为除去低位直肠癌的III期结直肠腺癌，R0且D2/3淋巴结清扫患者。患者随机接受8个周期卡培他滨（1,250 mg/m2 Bid, days 1–14,Q3w）或4个周期S-1（40 mg/m2 Bid, days 1–28,Q6w）治疗。主要研究终点DFS。计划样本量1550以达到80%效能的非劣效界值风险比（HR）1.24，单侧检验α = 0.05。

共1564例患者随机化，卡培他滨组（N = 782  ），S-1组（N = 782）。3年随访期结束时，观察到所需事件发生率69%（368/535），中位随访时间4.13年，3年DFS，卡培他滨组81.7% (95% CI, 78.8 - 84.2%)，S-1组78.3% (75.2 - 81.0%)，HR 1.22（95% CI, 1.00–1.50），非劣效检验没有达到统计学差异（P = 0.448）。3年无复发生存（RFS：复发、死亡事件），卡培他滨组84.6%，S-1组81.5%，HR 1.21 (95% CI, 0.96–1.53)。3年总生存（OS），卡培他滨组96.3%，S-1组95.4%，HR 1.18 (95% CI, 0.83–1.68)。亚组分析中，主要基线特征之间没有显著交互作用。

本次更新的数据再次确认了S-1没有达到与卡培他滨对比的非劣效性结果。因此，在辅助治疗中，卡培他滨仍是标准治疗而不推荐S-1。临床研究信息：UMIN000003272。

AIO KRK-0110研究评价初治mCRC患者FP+ BEV首次进展后序贯IRI+ FP+ BEV（A组）对比初始FP+ IRI+ BEV (B组)的效果。

有效性主要终点指标为治疗方案失败时间（TFS）。非劣效界值90%可信区间风险比（HR）为0.8（效能70%，α = 0.05）。次要研究终点包括反应率、无进展生存（PFS），总生存（OS）、不同分子型亚组的有效率及生活质量（EORTC QLQ C30）。

全分析集（FAS）包括421例患者，A组212例，B组209例，平均年龄71岁。没有达到主要研究终点（TFS）(HR: 0.86 (0.73-1.02))。 关于TFS，RAS/BRAF 野生型(WT) mCRC患者从初始含伊立替康的治疗方案中获益更明显，但对于RAS 或 BRAF突变（MT）患者没有观察到这一点。Cox模型交互检验，不同研究组RAS状态存在差异（P = 0.03）。PFS 及 OS结果与TFS一致。客观缓解率显示B组更为获益（36.8% vs 53.6%, P = 0.005）。生活质量在基线及治疗结束时均没有显著性差异。

本研究老年患者居多，初始FP+ BEV vs FP+ IRI+ BEV没有达到TFS非劣效性结果。序贯方案对于RAS/BRAF-WT mCRC患者显示劣势，因此更不推荐。但对于RAS MT mCRC老年患者，以BEV为基础的序贯方案仍可以作为可选方案。BRAF突变患者样本量较小不能评价。临床研究信息：NCT01249638。

附表

具体内容将在会议上公布。

28个肿瘤相关临床试验招募患者

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