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盘点 | 肿瘤领域近期进展汇总(第39期)

药明康德  · 公众号  · 药品  · 2017-10-10 08:00

正文

▎药明 康德/报道


1. 新结果显示生物标志物RARA与IRF8状态能预测用药SY-1425的结果


药明康德集团合作伙伴Syros Pharmaceuticals公司近日宣布,在评估药物SY-1425的2期临床试验中观察到,在通过基因定义的一部分急性骨髓性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)患者中, 患者的生物标志物状态能预示在体外用SY-1425处理他们血液样品时的骨髓细胞分化结果。 SY-1425是同类首创的选择性视黄酸受体α(RARa)激动剂。这些数据将在近日的科学会议上公开。



用于筛选患者的生物标志物是用qPCR技术测量的RARA和IRF8的mRNA表达水平,平均耗时少于三天。 RARA和 IRF8 的mRNA被视作超级增强子(super-enhancers)的生物标志物,超级增强子是高度特异的DNA调节区域,与RARA和 IRF8 基因相关。 Syros在部分AML和MDS患者中发现了这些超级增强子,并在临床前研究中显示了超级增强子能预测患者对SY-1425的反应。 数据表明,截止到8月为止,在为临床试验筛查的201名患者中,约有40%是生物标志物阳性,其中包括约三分之一的复发或难治性AML和高危MDS患者。用SY-1425在体外处理患者血液样品后,诱导的骨髓细胞分化与生物标志物阳性的检测结果显著相关。 这一发现显示了利用生物标志物进行患者选择的临床应用潜力。 体内模型显示,SY-1425在生物标志物阳性的AML中能强力诱导CD38表达,CD38是种细胞分化的标志物。相比之下,用ATRA(一种非选择性的RAR激动剂)处理的样品的CD38表达极少,对照组则无表达。



“让我们感到鼓舞的是,RARA和IRF8这些生物标志物预测了在体外模型中用SY-1425处理的患者血液样品的分化,” Syros首席医学官David A. Roth医生说:“这些发现验证了我们平台的能力,能够选择我们认为最有可能对基因控制疗法如SY-1425起反应的患者。 我们在筛选中发现一大部分患者都是RARA和IRF8生物标志物阳性,我们认为对于这些AML和MDS患者,尚有更好的医疗方案待完善。


由于结果积极,Syros计划扩大正在进行中的2期临床试验,在RARA和IRF8生物标志物呈阳性的AML和MDS患者中评估SY-1425与抗CD38疗法联用的安全性和有效性。


2. BRCA 突变的致癌机制被阐明


BRCA 基因是著名的乳腺癌相关基因,携带该基因缺陷版本的女性罹患乳腺癌的几率要比其他女性高数倍。但是,直到近日,在发现 BCRA 基因突变会让女性更易患乳腺癌的20年后,来自耶鲁大学的研究者才弄明白让这些突变造成严重破坏的机制,并在《自然》上发文阐述。“ 关于BRCA1的论文有大约14000篇,人们会以为科学家已经知道了这个基因方方面面,其实并没有。 ”该论文资深作者Patrick Sung博士说,他是耶鲁大学分子生物物理与生物化学与治疗放射学的教授。


耶鲁大学医学院分子生物物理和生物化学系的Patrick Sung教授(图片来源:耶鲁大学)


发现 BRCA1 在DNA修复和肿瘤抑制中的作用,是证明癌症风险可以遗传的首个证据。Sung教授说, 以前认为, BRCA1 及其相关基因 BRCA2 的突变可能与7-8%的乳腺癌和卵巢癌有关,但是实际上由其导致的癌症风险可能更高 ,因为在许多癌症病例中,即使没有发现BRCA1/BRCA2的突变,BRCA基因的表达实际上也被沉默了。


Sung教授的研究组发现,BRCA1与其结合对象BARD1的相互作用,对于引发由内源性应激和环境污染(如辐射暴露)引起的DNA修复是必须的。肿瘤抑制复合物BRCA1-BARD1通过同源重组功能修复DNA双链断裂。在此过程中,BRCA1-BARD1促进DNA末端的核解酶切割,以产生用于募集另一种肿瘤抑制复合物BRCA2-PALB2和重组酶RAD51的单链模板。他们发现,BRCA1和BARD1都结合DNA并与RAD51相互作用,BRCA1-BARD1复合物能增强RAD51的重组酶活性,对于激活RAD51是必不可少的。并且,利用减弱与RAD51相互作用的BRCA1-BARD1复合物,科学家显示,这种突变能损害细胞中同源重组和DNA修复的过程。这项研究结果确定了BRCA1-BARD1在同源重组中的作用,这项发现不仅有助于研究人员设计药物来对抗乳腺癌和卵巢癌,而且还有助于确定处于患癌高风险的妇女。


“阐明依赖BRCA的DNA修复途径的机制将有助于科学家设计药物,以更有效地杀死癌细胞,”Sung教授说,“了解这一机制将帮助医生预估病人的患癌风险。”


3. 肺癌 KEAP1 突变让其对新药敏感


纽约大学(NYU)的研究者近日发现, 某种促进肺癌成长的遗传突变也让其对一种实验药物敏感 ,研究论文发表在近日的《自然》子刊《Nature Medicine》上。


该研究表明,基因 KEAP1 的某种DNA突变,有助于肺腺癌(lung adenocarcinoma)细胞对抗称为氧化应激(oxidative stress)的过程。细胞燃烧“燃料”产能,会生成称为ROS(reactive oxygen species)的副产物,导致氧化应激。癌细胞需要额外的燃料以支持其异常生长,所以会产生更多的ROS,因此对于保护细胞免受ROS损伤的天然抗氧化剂有更高的依赖性。新研究证实,削弱KEAP1功能的突变,同时能导致抗氧化剂的产量增加。 它还发现 KEAP1 突变会让有 KRAS 基因突变的癌症产生治疗的可趁之机。大约20%的 KRAS 癌症有 KEAP1 突变。


新研究发现,肺腺癌细胞使用额外的燃料来支持异常生长的能力。除了大多数细胞使用的血糖之外,癌细胞还会分解谷氨酸以产生能量。研究团队显示,采用实验性药物CB-839切断谷氨酸供应后,在小鼠模型中阻止了 KRAS KEAP1 突变的肿瘤生长。因为具有 KEAP1 突变的腺癌细胞消耗了大量的谷氨酸来生产抗氧化剂对抗ROS,它们没有足够的燃料来保证由KRAS驱动的分裂增殖。


纽约大学医学院病理系助理教授Thales Papagiannakopoulos博士(图片来源:纽约大学)


“我们的研究结果表明,目前有在研药物可能对 KRAS KEAP1 联合突变的癌症更有效, 大约有10%的肺腺癌患者,也即每年大约有9,000名患者,可能会从中受益。 ”该论文通讯作者,纽约大学医学院病理系助理教授Thales Papagiannakopoulos博士说。


4. 一线治疗淋巴瘤的ADC新药获FDA突破性疗法认定







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