要问谁是2024年全球肿瘤领域“动静”最大的生物公司？非康方生物莫属。
2024年5月24日， ASCO会议摘要公布，备受瞩目的康方生物PD-1/VEGF双抗AK112，更新了EGFR突变的非鳞状非小细胞肺癌二线治疗的III期临床数据，其50.6%的客观响应率和7.06个月的中位无进展生存期（PFS），却被认为相较于其它产品的优势并不明显，带来了股价40%以上跌幅的灾难性后果。
然而就在几个小时后，国家药品监督管理局宣布，加速批准依沃西单抗（AK112）用于TKI治疗后进展的EGFR突变的非鳞状非小细胞肺癌患者的治疗，然而产品获批上市的讯息并未能逆转投资者的悲观情绪，此刻科学和资本进行着剂激烈的交锋。
一周后的5月31日凌晨，康方生物无奈祭出“王牌”，提前宣布了在一线PD-L1阳性非小细胞肺癌头对头III期临床试验中，
AK112单药对比帕博利珠获得决定性胜出阳性结果，这是全球首个击败药王的产品。
然而由于康方生物未能透露更多详细数据，虽然当日股价获得了40%以上的回涨，人们仍然对AK112的未来半信半疑。
悬念一直到延续到了9月份的世界肺癌大会，AK112以11.14个月的中位PFS，0.51的HR惊艳了全世界，随后在全球掀起了一轮PD-1(L1)/VEGF研发并购热潮，并迫使默沙东也出手授权同类产品，以免错过这一潜在的现象级产品。
截止到目前，康方生物共有7款双抗药物进入临床，其中PD-1/CTLA-4和PD-1/VEGF两款双抗为全球唯二批准的两款PD-1相关双抗，同时多款双抗药物进行关键性临床试验，可以说康方生物以一已之力推动了PD-1双抗的突破发展，一跃成为全球双抗药物的领航者，其“大道至简”的双抗立项思路、双抗设计及开发策略值得借鉴学习，本文简要梳理其双抗药物研发。
来源：康方生物官网
PD-1/CTLA-4双抗
Cadonilimab（
AK104）
为康方生物开发的
首个PD-1双抗
，其于2017年8月首次进行临床试验申请，2022年6月首次获批用于晚期宫颈癌的二线治疗，2024年9月再次获批联合化疗用于晚期胃癌的一线治疗，同时还在进行5个关键性III期注册临床。
解析彼时
Cadonilimab
的开发背景极为重要，2016年BMS的PD-1抗体Nivolumab和CLTA-4抗体Ipilimumab联用疗法，首次获得FDA批准用于黑色素瘤的治疗。即便是今天业界仍然对于PD-1和CLTA-4组成双抗在机制上有些异议，但是康方生物的初衷很简单，探索双抗能否达到或者超过联合用药的效果。
Cadonilimab
的立项思路
来源：2024 AACR
同时考虑到当时联合疗法研究中存在的一些毒性问题，可能是由于抗体对肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）及外周位点淋巴细胞无差别的结合亲和力所致，而PD-1和CTLA-4主要在肿瘤浸润淋巴细胞中共同表达。Cadonilimab四价的结果，使得高亲和力和高留持效果在肿瘤组织中更显著，同时康方生物在
Cadonilimab
的Fc端进行了效应沉默设计在提高抗PD-1单药疗效的同时，试图解决毒性问题。
并且彼时双抗疗法还没有爆发，康方生物在技术上选择了最简单的全长抗体C末端链接ScFv的平台Tetrabody，既没有专利侵权风险，同时四价的结构保证了联用抗体的相似性，在CMC药学方面的挑战也更小。
2019年SITC会议上，
Cadonilimab
首次公布了在澳洲进行的I期临床结果。在纳入的既往没有接受过PD-1/PD-L1治疗、给予
Cadonilimab
剂量≥2mg/kg且可进行疗效评估的25位患者中，有6位患者表现出部分缓解，总缓解率（ORR）为24％，疾病控制率（DCR）为44%，初步证明了
Cadonilimab
在多种实体瘤中有效。随后的2020年AACR会议期间，
Cadonilimab
首次公布了在中国进行的Ib/II期临床结果。
值得注意的是，2020年为鼓励研究和创制具有明显临床优势的药物，CDE发布了《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》文件，对纳入突破性治疗药物程序的药物，CDE将优先配置资源进行沟通交流，加强指导并促进药物研发。
针对这一文件的发布，康方生物进行快速的响应，尔后回顾来看，这一步极为关键。彼时
Cadonilimab
正在澳大利亚、新西兰、 美国开展二线/三线治疗复发或转移性宫颈癌的单臂注册性临床试验。同时2020年8月，
Cadonilimab
治疗晚期宫颈癌的临床试验获得FDA授予快速审批通道资格。
基因此，同年10月，
Cadonilimab
同样被CDE认定为用于治疗复发或转移性宫颈鳞癌治疗的
突破性治疗品种
，同年12月在中国启动了
首个
宫颈癌的注册性II期注册性临床。
2020中国肿瘤免疫治疗会议上，康方生物首次公布了
Cadonilimab
在宫颈鳞癌中的阶段性数据。Cadonilimab用于经标准治疗的晚期宫颈鳞癌的阶段性数据的客观缓解率（ORR）达47.6%，与PD-1单药或PD-1联合CTLA-4联合用药相比，在疗效上显着提升；同时，Cadonilimab非常有效地降低了联合用药中出现的毒副作用，3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为12.9%，安全性与PD-1单药疗法相当。
来源：2020中国肿瘤免疫治疗会议
2021年ASCO GI会议上，康方生物公布了
Cadonilimab
治疗胃癌的Ib/II期临床研究。接受Cadonilimab联合奥沙利铂及卡培他滨一线治疗的可评估的GC或GEJ患者中，客观缓解率（ORR）为64.1％， 疾病控制率（DCR）为87.2％。4mg/kg队列患者的中位随访时间为8.0个月，中位缓解持续时间（DoR）未达到，6个月无进展生存期（PFS）率为76.5％。基于此结果，康方生物在2021年8月启动了
Cadonilimab
联合化疗一线治疗GC或GEJ的III期临床试验。
同样在2021年8月，康方生物宣布
Cadonilimab
在晚期宫颈癌的注册性II期临床研究达到主要终点。在目标适应症人群中，
Cadonilimab
与已上市PD-1单抗公开数据相比，显示了更优疗效潜力。同时CDE已经同意康方生物递交
Cadonilimab
治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请，并给予优先审评资格。
2022年3月的SGO会议上，康方生物公布了
Cadonilimab
在复发/转移性宫颈癌二/三线治疗的II期注册性临床（201研究）的研究结果。结果显示，在100例可评估疗效的患者中，经IRRC确认的ORR为33.0%，其中12例患者（12.0%）获得CR。中位PFS为3.75个月，12个月PFS率21.2%，中位OS为17.51个月，12 个月OS率为64.6%。同时在64例PD-L1阳性（CPS≥1）患者中，ORR为43.8%，中位PFS为6.34 个月，中位OS未达到。
安全性方面， 治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为91.9%。≥3级TRAEs发生率为27.0%; 最常见的≥3级不良事件为贫血（5.4%）和食欲下降（2.7%）。
Cadonilimab
复发/转移性宫颈癌二/三线治疗的II期注册性临床结果
来源：康方官网
此前在PD-1单药情况下，KEYNOTE-158研究中，即便是PD-L1阳性患者的ORR也仅为14.6%。此后，其他PD-1抑制剂单药二/三治疗复发/转移性宫颈癌的ORR也未能超过18%。因此，
Cadonilimab
在保持治疗方案安全性和耐受性的前提下，进一步提高了治疗获益，也支持其以单臂临床递交上市申请。
三个月后的6月29日，
Cadonilimab
（AK104）正式获得国家药品监督管理局的批准，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗，其也成为全球首个上市获批的PD-1双抗药物。
同月，
Cadonilimab
联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的III期临床研究完成所有受试者入组。2024年10月的IGCS会议上，康方生物公布了
Cadonilimab
联合化疗用于一线宫颈癌的III期临床结果。
ITT人群中，
Cadonilimab
方案的中位PFS为12.7个月，对照组为8.1个月（HR 0.62，P＜0.0001）。12个月PFS率分别为51.1%和35%。ITT人群中，
Cadonilimab
方案中位OS尚未达到，对照组为22.8个月（HR 0.64，P=0.0011），12个月OS率分别为83.1%和73.7%，24个月OS率分别为62.6%和48.4%。
Cadonilimab
在一线宫颈癌的III期临床结果
来源：2024 IGCS
安全性方面，
Cadonilimab
联合化疗±贝伐珠单抗组未发现新的安全性信号，与对照组的治疗相关不良反应结果类似。
Cadonilimab
在一线宫颈癌的III期临床结果
来源：2024 IGCS
基于该临床试验结果，2024年4月，
Cadonilimab
加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗，对比安慰剂加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的新药上市申请被受理。
另一方面，2024年AACR期间，康方生物也公布了
Cadonilimab
联合化疗，一线治疗不可手术切除的局部晚期复发或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的III期临床研究（AK104-302/COMPASSION-15），该研究的最终结果后续发表在Nature Medicine杂志上。
结果显示，无论PD-L1表达，
Cadonilimab
联合化疗方案均能够显著提高晚期胃癌全人群患者的总生存获益。全人群的中位OS达到15个月，对照组为10.8个月，降低38%的疾病死亡风险（OS HR 0.62）。对于PD-L1低表达和阴性人群，
Cadonilimab
方案同样展现出卓越的疗效（OS HR 0.70），有效弥补了当前PD-1单抗一线治疗PD-L1低表达和阴性胃癌疗效不足的短板。
安全性方面，
Cadonilimab
联合化疗方案与对照组的治疗相关不良反应结果类似，
Cadonilimab
的联合没有带了更显著的不良反应风险。
基于该临床结果，
Cadonilimab
方案一线治疗晚期胃癌的适应症已于2024年9月底获批上市。而针对PD-1/L1抑制剂经治的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者，
Cadonilimab
联合VEGFR-2单抗的注册性III期临床研究也在开展中，同时
Cadonilimab
在晚期胃癌一线治疗和后线治疗的全面布局，进一步了扩大其适应症人群。
截止到目前，
Cadonilimab
共有两项适应症已经批准上市，同时宫颈癌二线适应症已经进入医保，宫颈癌联合化疗的一线治疗的适应症正在上市审批中。其它还在胃癌、肝癌和非小细胞肺癌中正在进行5项III期注册性临床，多个单药和联用的探索性临床也正在开展。
Cadonilimab
在2024年上半年取得了7.06亿元的销售额，随着更多适应症的获批，其销售额将不断放量，未来潜力无穷。
PD-1/VEGF双抗AK112是康方生物开发的第二款PD-1双抗药物，2020年4月首次在中国进行IND申请。AK112的开发背景同样很简单，彼时罗氏开发的PD-L1抗体Atezolizumab与VEGF抗体Bevacizumab的联合疗法，将一线肝癌的死亡风险降低了一倍，同时在肾癌和非小细胞肺癌中联合疗法均相继获批，康方生物探索一款类似的双抗疗法就极为合理了。
AK112的立项思路
来源：康方生物官网
临床前结果显示，基于AK112独特的四价结构，可以协同结合PD-1和VEGF，形成一个更加稳定的“簇”复合物。这种复合物的形成显著增强了
AK112
对两个靶点的结合亲和力。VEGF的存在使
AK112
对PD-1的结合亲和力显著增强超过18倍，从而极大地提升了其对PD-1/PD-L1信号通路的阻断效果。反之，PD-1的存在也显著增强了
AK112
对VEGF的结合亲和力，增幅超过4倍，进而显著强化了其对VEGFR信号通路的阻断能力。
AK112产品机制
来源：iScience 28, 111722, March 21, 2025
AK112的开发路径和
Cadonilimab
一致，首先在2019年10月在澳大利亚开展了I期临床试验，在中国、澳大利亚等国家开展了剂量爬坡和扩展的I期临床研究后的2021年5月，康方生物又启动了AK112单药治疗晚期非小细胞肺癌、单药治疗晚期妇科肿瘤、联合化疗治疗非小细胞肺癌、联合化疗治疗小细胞肺癌，以及联合PARP抑制剂治疗卵巢癌的五项I期临床试验，彼时已经有7项单项临床正在开展了。
2021年ASCO会议期间，康方生物首次公布了AK112的I期初步临床数据。3mg/kg剂量以上，27位患者的总体客观响应率为22.2%，疾病控制率为74.1%。特别是在铂敏感复发性卵巢中，13位患者的总体客观响应率为38.5%，疾病控制率为92.3%。
AK112首次I期初步临床
来源：2021 ASCO
2021年CSCO会议期间，康方生物首次公布了AK112联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的II期初步临床结果。26例患者经研究者评估的ORR为53.8%，DCR为100%。7例高剂量组（20 mg/kg）受试者中，ORR为57.1%，DCR为100%，
AK112在晚期非小细胞肺癌的实力开始显现。
2022年1月，AK112先后启动治疗EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌的注册性III期临床，以及一线治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌III期临床，开始重点发力。
2022年ASCO会议期间，康方生物公布了AK112联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床研究数据，其中治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变的晚期非鳞状NSCLC，ORR为68.4%，DCR为94.7%，中位PFS为8.2个月，6个月PFS率为69.3%。
同时也公布了AK112单药治疗晚期非小细胞肺癌的Ib/II期临床研究数据，在54例PD-L1阳性（PD-L1 TPS≥1%）的初治晚期NSCLC患者中，客观缓解率为50.0%，疾病控制率为96.3%，并且不同PD-L1表达水平患者均有良好的抗肿瘤疗效。
AK112单药治疗晚期非小细胞肺癌的Ib/II期临床研究数据
来源：2021 ASCO
基于以上临床结果，2022年AK112先后获得CDE认定的一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌、联合化疗治疗经EGFR-TKI治疗耐药的EGFR突变的晚期非鳞非小细胞肺癌和联合多西他赛治疗既往PD-1/L1抑制剂和含铂化疗治疗耐药的晚期非小细胞肺癌3项突破性疗法认定，这是国内肺癌领域唯一获得3个突破性治疗药物认定，也是国内唯一在PD-1/L1耐药的肺癌治疗领域获得突破性治疗药物认定的创新药，
AK112在非小细胞肺癌领域的峥嵘已现。
