Nature：菌群代谢物增强胰腺癌化疗

胰腺癌作为万癌之王，死亡率很高。化疗作为胰腺癌的经典疗法，但是，超过一般患者对化疗不应答。单纯的基因因素不能解释这一问题。肠道菌群目前被证明能影响肿瘤治疗，但是其对胰腺癌化疗的影响目前未知。通过收集临床病人，响应化疗和不响应化疗的两个队列，分别对肠道菌群测序，发现菌群色氨酸代谢物3-IAA，能提高胰腺癌对化疗的应答。进一步分析机理表明， 3- IAA以一种髓过氧化物酶MPO的方式，影响肿瘤中的中性粒细胞。MPO氧化3-IAA，联合化疗下调了ROS降解酶谷胱甘肽过氧化物酶3和7。因此， 3-IAA联合化疗增加了肿瘤细胞ROS含量，提高化疗毒性。 在胰腺癌病人中，也发现 3-IAA的浓度和化疗应答相关。

图文解读：

图1. 3-IAA促进胰腺癌PDAC化疗。通过收集PDAC病人，根据对化疗响应与否分成两组，测序发现菌群结构不同。移植响应的患者菌群让不响应的KPC小鼠应答。因为肠道菌群会易位到胰腺癌，本文没有观察到肿瘤菌群。所以，猜测是肠道菌群的作用。随后，收集两组患者的血清，发现3-IAA在响应组患者中升高。随后，分析了肠道菌群产生3-IAA，并证明在短时间的色氨酸饮食就能提高3-IAA水平，进一步增强化疗。

图2. 3-IAA通过影响中性粒细胞MPO介导化疗增敏。通过分析免疫微环境，发现T细胞增多，中性粒细胞减少。用T细胞中和抗体处理，发现效果不变，说明 3-IAA通过影响中性粒 细胞增强化疗。 3-IAA被MPO氧化，促进中性粒细胞ROS产生，从而提高化疗毒性。而不是通过经典的AhR途径。

图3. 3-IAA抑制自噬 。 MPO氧化3-IAA，联合化疗下调了ROS降解酶谷胱甘肽过氧化物酶3和7，从而提高了ROS水平。进一步蛋白组学分析发现， 3-IAA联合化疗处理抑制了自噬，增加了肿瘤细胞凋亡。