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从CCR研究看“分子靶向成像与治疗”的研究如何开展，好像蛮容易的？！

猫头鹰教室 · 公众号 · · 2024-12-28 11:00

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分子靶向成像治疗， 一般从靶点的发现验证开始，进而开发高特异性抗体，并基于抗体开发了探针用于成像和放射性药物治疗，因此具有更好的转化价值 。

下面我们先看一下相关中标基金的题目：

靶向线粒体 ABAD 蛋白的近红外荧光探针用于癫痫脑内成像和小分子药物高通量筛选

基于 靶向整合素 αvβ3 的 MPI/PET 多模态成像技术在 NASH 早期纤维化中的可视化诊疗研究

基于 Siglec-15 靶向 PET 成像及核素内照射免疫调控对非小细胞肺癌的诊疗作用研究

基于靶向 CCR2+ 巨噬细胞 的分子成像对肺动脉高压右心衰竭炎症机制的定量可视化研究

基于 CD73 靶向 PET 成像及核素内照射免疫调控的多重 “ 联核 ” 抗肿瘤诊疗研究

靶向 CPT1A 调控星形胶质细胞极化改善缺血性脑卒中预后的分子机制及代谢成像研究

TROP2-aptamer/CD24-siRNA 靶向纳米药物 构建及三阴性乳腺癌成像和免疫 - 化疗协同治疗研究

靶向 TSPO 新探针 18F-FDPA 探测动脉粥样硬化易损斑块的成像研究

基于靶向 PD-L1 的超小铁氧体 PET/MR 成像可视化评价宫颈癌放疗联合免疫治疗的实验研究

葡萄糖转运蛋白 1 介导的脑靶向近红外二区荧光纳米探针 用于 β- 分泌酶成像分析研究

研制 靶向免疫检查点 CD24 的放射性分子探针 用于三阴性乳腺癌 PET 免疫成像研究

今天我们介绍一篇发表在 Clinical Cancer Research 期刊 上的研究：

这项研究的重点 从靶点开始开发高特异性抗体，并基于抗体开发了探针用于成像和放射性药物治疗，因此具有更好的转化价值 。从国自然项目申请来说，这也是一个新的思路和选择。

多发性骨髓瘤（ Multiple Myeloma, MM ）是一种浆细胞恶性肿瘤，目前对于改进的成像方法和治疗手段有着未被满足的临床需求。尽管近几十年来在多发性骨髓瘤的治疗上取得了巨大进展，但目前尚无已知治愈方法。现有的多发性骨髓瘤成像方法包括放射影像骨骼检查、全身低剂量 CT 、全身 MRI 和 2- 脱氧 -2-[18F]- 氟代葡萄糖 ([18F]-FDG) PET 等。 然而，这些方法存在局限性，如 [18F]-FDG 在脑和骨髓等组织的高背景摄取、由于炎症或骨关节炎引起的假阳性，以及由于某些多发性骨髓瘤病变中低表达己糖激酶而导致的假阴性。

本研究旨在验证 CD46 作为 多发性骨髓瘤（ MM ）的靶向诊疗标志物的潜力，开发了针对 CD46 的抗体 YS5 ，并基于此抗体开发了 PET 成像探针 [89Zr]Zr-DFO-YS5 和放射性药物治疗剂 [225Ac]Ac-DOTA-YS5 ，通过小鼠模型评估了它们的成像效果和治疗效果。

研究设计包括以下几个主要部分：

1. 体外实验 ：使用 CD46 表达的 MM.1S 多发性骨髓瘤细胞系进行饱和结合实验，评估 [89Zr]Zr-DFO-YS5 的亲和力。

2. 免疫 PET 成像：在免疫缺陷（ NSG ）小鼠中，通过皮下和系统性多发性骨髓瘤异种移植物进行 [89Zr]Zr-DFO-YS5 的 PET/CT 成像。

3. 放射性药物治疗 ：制备 [225Ac]Ac-DOTA-YS5 ，并在携带 MM1.S-Luc 系统性异种移植物的小鼠中进行剂量递增和分次剂量治疗研究。

4. 疗效评估 ：使用生物发光成像（ BLI ）分析肿瘤负担，并记录体重和总生存期以评估抗肿瘤效果和毒性。

1 ）为了评估 CD46 在多发性骨髓瘤细胞系中的表达水平，研究团队进行了饱和结合实验，检测了 [89Zr]Zr-DFO-YS5 与 MM.1S 细胞系的结合亲和力 ，结果发现 [89Zr]Zr-DFO-YS5 展现出高亲和力， Kd 值为 16.3 nmol/L ；此外，通过流式细胞术检测了不同细胞系的 CD46 表达，发现 AMO1 、 ANBL6 、 MM.1S 和 RPMI8226 细胞系表面 CD46 表达很高 ，进一步证实了 CD46 作为诊疗靶点的可行性 。

2 ）为了验证 [89Zr]Zr-DFO-YS5 的体内成像效果 ，研究团队在 NSG 小鼠中进行了 PET/CT 成像实验，检测了肿瘤组织对 [89Zr]Zr-DFO-YS5 的摄取情况 ，发现 [89Zr]Zr-DFO-YS5 在肿瘤组织中显示出高摄取，且背景信号低，特异性控制实验进一步证实了其靶向 CD46 的能力 。这些结果说明 [89Zr]Zr-DFO-YS5 是一个有效的 CD46 靶向 PET 成像探针。

3 ）研究团队进一步在 RPMI8226 和 ANBL6 多发性骨髓瘤细胞系中评估了 [89Zr]Zr-DFO-YS5 的成像效果，通过 PET/CT 成像和生物分布分析检测了肿瘤组织对探针的摄取 。发现在两种模型中 [89Zr]Zr-DFO-YS5 均显示出高肿瘤摄取， 与非特异性结合的 [89Zr]Zr-DFO-IgG 相比有显著差异，表明 [89Zr]Zr-DFO-YS5 具有优异的肿瘤靶向能力 。

4 ）为了比较 [18F]-FDG 和 [89Zr]Zr-DFO-YS5 在多发性骨髓瘤成像中的效果， 在三个不同的多发性骨髓瘤细胞系中进行了 [18F]-FDG PET/CT 成像和生物分布分析 。发现 [18F]-FDG 在肿瘤中的摄取为中等水平，而在脑、大肠和心脏等器官的摄取高于肿瘤，这表明 [89Zr]Zr-DFO-YS5 可能在特异性上具有优势 。

5 ）研究团队在 系统性多发性骨髓瘤模型中评估了 [89Zr]Zr-DFO-YS5 的成像效果，通过 BLI 和 PET/CT 成像检测了肿瘤在骨髓中的分布 。发现 [89Zr]Zr-DFO-YS5 在骨髓中的摄取高，与 BLI 信号匹配良好，证实了其在系统性模型中的成像能力。同时， [18F]-FDG 也显示出中等的肿瘤摄取，进一步证实了 [89Zr]Zr-DFO-YS5 在多发性骨髓瘤成像中的潜力 。

6 ）为了评估 [225Ac]Ac-DOTA-YS5 的治疗效果，在 MM.1S 系统性肿瘤模型中进行了治疗实验，通过 BLI 监测肿瘤负担，并检测了生存时间 。发现 [225Ac]Ac-DOTA-YS5 治疗组小鼠的生存时间显著延长，特别是在分次剂量治疗方案中，表明 [225Ac]Ac-DOTA-YS5 是一种有前景的多发性骨髓瘤治疗剂 。

研究设计严谨，涵盖了从体外实验到体内模型的多阶段验证。研究团队首先在体外验证了 CD46 的表达和 [89Zr]Zr-DFO-YS5 的亲和力，然后在小鼠模型中评估了成像探针的特异性和敏感性，最后通过系统性多发性骨髓瘤模型评估了治疗剂的疗效。这种逐步推进的研究设计确保了研究结果的可靠性和有效性。

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