整理：青云 来源：蒲公英
2017年4月国家局共飞检了6家医疗器械单位，其中5家为体外诊断试剂企业，现将这5家体外诊断试剂的缺陷项进行了汇总分析：
5家单位的缺陷项目一共有72条，其中机构与人员7条、厂房与设施11条、设备12条、文件管理7条、设计开发5条、采购8条、生产管理8条、质量控制10条、销售和售后服务1条、不合格品控制1条、不良事件监测、分析和改进2条。
机构与人员的缺陷除了体检外，其他项目不论是培训还是人员操作均体现在与规定不符，可以挂靠到培训不到位，实际上还是在管理中没有做到写我所做，做我所写。
厂房与设施的缺陷除了硬件上的设计缺陷外，还体现在文件缺失和管理职责不明，需要各企业首先按照法规的要求对硬件设施进行维护与管理，并在日常管理时制定明确的文件制度，有效的对厂房和设施进行管控。
设备的缺陷一个是初中效的压差监控，好多企业都有遗漏，另外一个主要是计量和验证，尤其是计量院出具的计量报告，需要对计量结果进行有效性确认，因为报告一般不会明确是否合格，只是给你一个偏差范围，其次的验证主要体现在方法验证和效果验证，就是说需要对你文件规定的方法出具一个合理的数据分析报告，表明你的文件规定和方式方法可以达到你的预期效果，每个规定都要有出处（如空调停机后恢复的评估、消毒效果）。
文件管理的缺陷有两条都跟收集外来文件有关，需要时刻关注新的法规标准更新，其次就是文件管理的规定一定要细化，该如何进行文件升级、如何进行文件上内容的修改，如何回收作废文件和记录，并且对细化的内容培训到位，能够良好的实施。
设计开发的缺陷主要为设计评审的缺失，该有的文件一定要有，该有的记录一定要存在，针对冻融次数这个问题，我们需要明确，在工艺中不论是时限还是次数，对产品质量属性存在直接影响的，都应该有测试或者验证，来表明我们这个参数的制定是合理的。
采购的缺陷除了两条为缺失文件标准外，另外的几条均是文件与实际不匹配，没有按照规定的程序或者标准执行。
生产管理的缺陷为关键工序或者特殊工序的影响因素评估不到位，近效期物料的使用未评估，其他内容也是与文件规定的操作方式不一致。
质量控制的缺陷为计量器具过期，标准缺失，记录不完整，然后重要的缺陷点也是文件规定的操作、会议、报告没有进行，未按照文件执行。
销售和售后服务的缺陷只有一条，未对如何选择经销商、如何按照法规审核经销商的资质或者其他能力进行文件规定，还是缺文件。
不合格品控制的缺陷也只有一条，缺返工控制文件，无文件规定，生产部门就可以进行返工操作。
不良事件监测、分析和改进有两条缺陷，未按照文件要求进行内审、未按照文件要求进行质量分析。
通过以上72条缺陷，大家不难看出，本次飞检的主要重点为文件规定的执行情况，大家务必抽出时间对自己的文件体系进行回顾，查看自己企业中是否存在文件规定的缺失，或者文件规定未执行情况，及早发现及早治疗。文件规定一定要与实际一致，无法执行的环节进行完善，只要规定下来，那么认真进行培训，日常的操作严格按照这个文件进行操作。除了文件方面外，本次飞检的重点关注点还有两方面，一为空调停机后的恢复如何进行管控，管控的措施是否进过评估或验证，是否有效，另外一个位关键工艺或者特殊工艺的参数制定情况，制定的参数是否有数据支持，是否合理，是否能够有效的保证产品质量。
附：详细的缺陷内容
第二章 机构与人员 | 1、企业负责人未对2016年企业质量管理体系运行情况进行评估。 2、企业未提供文件发放实施前培训记录 3、个别进入洁净区的工作人员未进行微生物知识培训，且无相关培训计划。 4、生产包装工伍小兰未进行健康体检。 5、经现场观察及询问企业生产负责人，该企业操作人员进入洁净区需戴一次性无菌手套，但未在人员进出洁净区管理规程中明确戴手套的相关要求。 6、查看《消毒剂的配制及使用规程》，其中规定由95%浓度乙醇配制成75%乙醇，配制后不超过48小时，消毒剂定期更换，每月更换。未能提供48小时及每月更换的验证记录。询问企业管代，称现在使用消毒剂为购买的75%乙醇成品，查阅消毒剂领用记录，发现2月1日领用1桶75%乙醇后，2月3日至2月8日一直在使用，与文件规定不符。 7、据企业管代称进入洁净间生产操作均需戴手套，无裸手操作，查看《人员进出十万级洁净区更衣规程》，未明确规定人员进入洁净区需戴手套。查看《工作服管理规程》，其中规定十万级工作服清洗后存放超过3天，使用前需重新清洗，且洁净服清洗后放入洁净袋保存，贴上标签，表明清洗日期、有效期。现场查看未穿用洁净服及包装上未标注标签，询问企业生产负责人，称工作服一般清洗存放后超过7天，使用前才重新清洗，与文件规定不符。 |
第三章 厂房与设施 | 1、二楼的外包间传递窗和工艺用水制水间的入口均位于员工进餐休息室内。
2、换鞋间、缓冲间走廊、女一更、女二更照明灯损坏不亮 3、人感染H7N9禽流感病毒RNA检测试剂盒（荧光PCR法）产品储存要求为-20±5℃，现场发现成品冰箱温度记录数据为-36.2℃、-0.71℃，外包装间的冰柜显示温度-28.3℃。 4、成品储存冷冻冰箱放置在外包区 5、净化车间门口防鼠板与门框和墙壁间存在较大空隙，且不固定 6、未能提供十万级洁净间的检验报告，未能按照《沉降菌监测制度》提供沉降菌的监测记录。 7、现场查看发现阴性、阳性质粒的分装在十万级下的生物安全柜内进行，未制定生物安全柜的使用、维护或监测相关制度或规程，未能提供生物安全柜有关微生物的检测或检测结果，以证明其内操作环境相当于或高于10000级洁净度级别。 8、企业生产工序中有一“干燥”环节，但企业尚未对干燥间的温湿度分布均匀性以及可能对生产过程的影响进行验证评估。 9、十万级洁净生产车间内的组装间天花板有漏水和修补痕迹，有锈迹。 10、产品工艺用水制水设备设置在洁净车间内，该制水间地面有积水 11、企业的危险化学品库位于理化检测室内，无通风和消防等措施，《化学危险品管理规程》规定的管理职责不明确。 |
第四章 设备 | 1、企业未对空调净化机组中效过滤器进行压差监控。 2、查企业生产记录，最大组分配置量为105ml，配制用设备为1ml移液器，不能有效控制人为操作差错；《生物安全柜清洁维护标准操作规程》（SOP-02-002）规定每年更换紫外灯及性能确认，企业不能提供相关记录。 3、企业自校准温湿度计所采用的方法为非标方法，未经验证。 4、企业提供的2~10μl移液器检定报告显示计量用具为万分之一天平；2μl移液器实测值为1.8μl，超过其误差2%范围规定，未对检定报告有效性进行确认。 5、企业采用紫外灯对洁净车间进行消毒.未对消毐效果进行有效验证。 6、企业生产体外诊断试剂产品具有不连续性，空气净化系统停机时间较长，企业尚未对不同停机时间后再次开启空气净化系统所需采取的措施进行相应的验证和规定。 7、《空调净化系统清洁维修保养管理制度》（文件编号：Q/SYS/SB/ZD-2008-124）规定初效每个月清洗一次，中效三个月清洗一次，高效过滤器每年监测完整性，但企业实际对初、中效每年更换，实际也未监测高效过滤器的完整性；企业生产体外诊断试剂具有不连续性，空气净化系统停机时间较长，企业尚未对不同停机时间后再次开启空气净化系统所需采取的措施进行相应的验证和规定。 8、空气净化系统未进行确认和验证，未进行初中效压差监控；空调净化系统不连续运行，未对再次开启运行条件进行确认。 9、纯化水微生物检测标准操作规程（SOP-08-405），检测方法规定的检测量为0.1ml，药典标准规定检测量为1ml。 10、未对洁净车间工艺用水储水桶进行清洗消毒记录。 11、企业工艺用水为符合《药典》规定的纯化水，企业在2016年10月进行过水系统验证，但未对纯化水的全性能检测周期进行规定，此后也一直未做全性能检测。 12、未对人感染H7N9禽流感病毒RNA检测试剂盒（荧光PCR法）产品的运输温度进行跟踪监控。 |
第五章 文件管理 | 1、外来文件的收集和整理不及时，未收集新发布的《医疗器械召回管理办法》、《医疗器械分类规则》并作为外来受控文件进行管理。 2、外来文件的收集和整理不及时，未收集新发布的《医疗器械召回管理办法》 3、未提供文件分发、回收、销毁记录；企业未对《人博卡病毒核酸检测试剂盒生产工艺规程》（SMP-07-401）进行版本控制，文件变更进行版本更新。 4、检査2017年1 -3月主要原料存放冰箱的溫度监测记录发现，某个相关记录人员在休假期间的签字记录.经了解企业不具备远程实时监控的设施.不符合实际情况。 5、洁净工作服/鞋收发记录、洁净区温湿度、压差监控记录、作废文件销毁记录存在涂改，且未标注更改者姓名和更改日期。 6、查看企业提供的实验室检测培训资料，发现纸张背面为质检室清洁卫生记录（2013年2月至5月），询问企业管代，称因记录出现涂改错误，故重新誉写，原记录作为废纸用于重新打印。 7、原料入库台账使用WPS文件，可任意修改，不符合《记录控制程序》（LDYL-QP02-2013）要求；未按《风险管理控制程序》（LDYL-QPO7-2013）的要求对风险管理文件进行存档；原料库内Taq酶存料卡涂改未签字。
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第六章 设计开发 | 1、现场未能提供设计开发输入有关记录 2、现场未能提供设计开发有关评审记录 3、在设计开发策划时，缺少设计开发阶段的评审和验证活动 4、生产用内标反复冻融使用，企业未对冻融次数进行规定。 5、依据体外诊断试剂分类子目录（2013版)>.AFU由II 类升为III类，同时预期用途发生改变。企业进行了说明书变更及相关验证与确认，但未进行设计变更评审，也未对设计更改进行风险分析。 |
第七章 采购 | 1、未按《采购控制程序》（LDYL-QP08-2013）对原材料进行分类管理。 2、《供方评估管理制度》（文件编号：TX-GL-05-2）要求原料供货方有1家主供方和2家备供方，但实际上大部分原料只有1家主供方；企业要求对供方进行定期评价，但评价的频率（时间间隔）未明确规定；《供方评估表》和《供方再评价表》的评价内容与《供方评估管理制度》要求的评估内容不一致。 3、未对原材料（试剂盒中质控品及参考品）供应商进行审核评价。 4、标准品配制用主要原材料“AFU".无相关质量标准要求。 5、企业在验收准则中，未对编号为YGZ2164的原材料（要求储存温度为-20±5℃）收货时的温度进行规定。 6、企业与供应商病毒学国家重点实验室签订的《质控品和参考品技术支持协议》中阳性参考品单位为PFU/ml，《医疗器械注册产品标准》（YZB/LDQS001-2013）中规定阳性参考品单位为IU/ml，未提供两种单位转换关系。 7、査看《生物安全性检验记录单》“NO.2017030101 ” .未按所书要求对检验用质控品原料进行检验。 8、未按人博卡病毒上游引物冻干粉质量标准（QS-08-301）要求进行纯度检验 |
第八章 生产管理 | 1、企业明确“真空包装”为特殊过程，在过程确认时考虑了时间等作为影响因素，但未考虑温度（加热电压或电流）等参数作为过程能力的影响因素 2、AFU产品配制用桶未按《生产用容器具清洗作业指导书》 (GM-ZY-0803 )规定干燥存放。 3、《生产工艺标准操作规程》6.3.6条规定：部分中间品若暂存超过48小时则转入-20℃保存。企业未对中间品存放时限进行验证。 4、PEG6000未规定使用期限。 5、《物料平衡管理制度》（文件编号：TX-GL-06-13）未对各种关键物料平衡时的政策可接受范围作出规定。 6、批号为P20160301的产品（2016年3月24日生产，成品有效期12个月）所用编号为YGZ2064的引物，该引物有效期至2016年7月10日。企业未对使用近效期引物的影响进行研究。 7、企业对购进的dNTP原料进行分装后储存，但未进行分装过程记录。 8、《容器具管理制度》（文件编号：Q/SYS/SC/ZD-2008-052）规定已清洁和未清洁的容器具应严格分开，分区存放，并有明显的状态标识，在生产现场发现企业并未对已清洁的容器具进行标识。 |
第九章 质量控制 | 1、编号为"GM-CX-17"检测和测量设备控制程序规定：经检定或校准的计量器具，由计量管理员对其鉴定或校准结果的有效性进行确认.确认合格后方可投入使用。现场发现量程为“2-20ul 的移液器的“检定报告”出现测量范围的使用错误.应为无效报告.但企业未对该报吿进行确认。 2、未能提供《质量活动管理制度》规定的公司质量分析会、全厂专职质检员质量分析会、车间质量分析会有关记录 3、标识为“1-WG-S-0111下”的冰箱上的温度计检定时间已过期。检定有效期为2016.2.1-2017.1.30 4、现场发现企业的电子天平（编号：SB-500802）标识有效期为2017年1月31日，已过效期 5、企业对检验使用荧光PCR仪（型号SLAN-6G610）进行适用性验证，但不在说明书规定的仪器适用机型范围。 6、按照《人博卡病毒核酸检测试剂盒生产工艺规程》（SMP-07-401）应进行过程检验，生产批记录中未包含进行过程检验记录。 7、未能提供《留样管理制度》中规定的留样总结分析报告。 8、企业遇过K值校准方法.校准待测物浓度.未建立量值溯源程序。 9、未建立检验用质控品台账及使用记录.质控品主要技术指标缺失。 10、检验记录未记录质控品信息；检验用质控品无复验规程。 |
第十章 销售和售后服务 | 1、企业通过对经销商销售产品，但未提供形成文件的要求，对选择经销商应对符合医疗器械相关法规和规范要求进行规定。 |
第十一章 不合格品控制 | 1、《不合格品控制程序》规定不合格品由生产部组织返工，但未制定返工控制文件。 |
第十二章 不良事件监测、分析和改进 | 1、《关键工序管理办法》（文件编号：Q/SYS/SB/ZD-2008-111）明确PCR配制、阳性和阴性配制为关键工序，企业规定要对关键工序定期进行能力分析，对各质控点工序控制记录做好定期质量状态分析（每月至少一次），企业实际未进行分析。 2、企业未按照《内部审核控制程序》（LDYL-QP14-2016）规定开展2016年内审。 |
