上海交通大学刘家旺课题组Angew: 光氧化还原/钯协同催化外消旋杂联芳基卤化物与CO₂的对映收敛羧基化反应

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第一作者：叶必海 （2022级博士研究生）

通讯作者：刘家旺 副教授

通讯单位：上海交通大学变革性分子前沿科学中心，上海市手性药物分子工程重点实验室，上海交通大学化学化工学院，上海交通大学张江高等研究院

论文DOI：10.1002/anie.202413949

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近日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心刘家旺课题组利用光/钯协同催化体系，发展了联杂芳环（类）卤代物与CO ₂ 以及烷基溴化物的串联不对称羧化和原位酯化反应，通过动态动力学不对称转化过程，成功实现了CO ₂ 参与轴手性酯的高效、高选择性合成。机理研究表明：加入烷基溴原位快速捕获手性羧基阴离子中间体从而生成构象稳定的轴手性酯，是反应取得成功的关键。

图1 光/钯协同催化的串联不对称羧化和原位酯化反应

背景介绍

二氧化碳（CO ₂ ）作为一种储量丰富、无毒且可持续的碳资源，其高效转化合成多种高附加值化学品受到了化学家们的广泛关注。过去几十年，研究者们已经发展出一系列方法将CO ₂ 转化为多种羧酸类化合物，但是由于CO ₂ 自身的热力学稳定性和动力学惰性，其转化通常需要较苛刻的条件；此外，CO ₂ 非极性的分子结构使得其与金属的配位能力较弱。因此以CO ₂ 为原料，通过金属催化不对称碳-碳键形成来合成手性羧酸一直是该领域的挑战性难题。尽管近年来也有一些CO ₂ 不对称催化转化的报道，但大多数都集中在中心手性的构建，而利用CO ₂ 的不对称羧化反应构建轴手性羰基化合物的研究还很少。

近十年来，光氧化还原与过渡金属协同催化体系受到越来越多的关注，与单一催化体系相比，该协同催化体系将光催化和过渡金属催化的优势相结合，不仅打破了传统金属催化的反应模式，而且光催化体系的引入使得催化金属的价态更加丰富可调，从而带来新的反应性能。除此之外，光催化和金属催化这两个独立的催化循环能够实现更加精细的反应性和选择性调控。

本文亮点

1、开发了一种高效的光氧化还原/钯协同催化体系，实现了CO ₂ 参与的轴手性酯的合成，具有对映选择性高、底物范围广以及官能团耐受性强等优点；

2、该协同催化体系将光催化和过渡金属催化的优势相结合，实现了单一催化难以完成的催化转化过程；

3、高对映选择性的实现不仅依赖于协同金属催化剂与光催化剂的选择，还依赖于烷基溴的利用，它能够原位快速捕获生成的轴手性羧基阴离子，从而抑制其消旋化过程。

图文解析

作者以1-（2-溴萘-1-基）异喹啉 1a 和1-溴正己烷 2a 作为模板底物，以4CzIPN为光催化剂，Pd(acac) ₂ 作为钯催化剂前体，( R )-BTFM-Garphos ( L1 ) 为手性配体，DIPEA作为还原剂，碳酸铯作碱，双三氟甲磺酰亚胺锂和4Å分子筛作为反应添加剂， N , N -二甲基乙酰胺作为溶剂，在一个大气压CO ₂ 氛围455 nm蓝光照射下，16 ℃反应24小时，即可以89%的分离产率以及96%的ee值得到产物 3aa 。

图2 烷基溴化物底物拓展

在最优反应条件下，作者首先对烷基溴底物适用范围进行了考察，不同链长的烷基溴化物（ 3ab-3ae ）都能以较高的化学选择性和高对映选择性 （92-96% ee） 生成相应的产物。此外，含有环丙烷（ 3af ）、烯基（ 3ag-3ah ）、甲氧基（ 3ai ）、苯氧基（ 3aj ）、酯基（ 3ak ）、氰基（ 3al-3am ）、三氟甲基（ 3an ）等取代基的底物也能很好地兼容，以良好到优异的化学选择性和立体选择性得到轴手性羧酸酯产物。当使用含有烷基氯或烷基氟的底物时，其化学选择性和对映选择性也没有影响（ 3ao-3ap ）。含有不同官能团如甲基磺酰基（ 3aq ）、膦酸酯盐（ 3ar ）、酰胺（ 3at ）和酮（ 3ax ）的底物均表现出较好的反应性和立体选择性。一系列杂环，例如呋喃、苯并呋喃和喹啉能很好地在反应中兼容，以良好到较高的化学选择性和立体选择性得到轴手性羧酸酯产物（产率可达89%，ee最高为96%）。使用含有药物片段，如伊索克酸（ 3acc ）、布洛芬（ 3add ）和二丙酮- d -葡萄糖（ 3aee ）的底物时，反应也能顺利发生。

图3 联杂芳环（类）卤代物底物拓展

在对烷基溴底物完成考察后，作者还对联杂芳环卤代物进行了考察。萘环4位和5位被甲氧基、甲基、氟和苯基取代时，反应也能顺利发生。值得注意的是，大位阻底物（ 1i ）也以高对映选择性得到相应的产物。此外，作者还继续探索了异喹啉环上含有不同取代基的底物。当异喹啉环上含有苯基、氯、甲基、酯基、氰基以及酮等官能团时反应均能顺利进行。除此之外，含有喹唑啉环的杂芳基溴化物在该催化反应中也表现良好。当喹唑啉环4、5和6位上携带不同取代基时，反应的产率和对映选择性得以保持。

图4 机理研究

为了更深入地了解钯/光氧化还原协同催化体系对于该反应的影响，作者进行了一系列控制实验。首先，研究了钯催化剂[Pd(acac) ₂ / L1 ]和光催化剂（4CzIPN）的配比对反应的影响。结果表明，当钯催化剂和光催化剂的比例为1:1时， 3aa 的产率和ee值同时达到最高峰值，表明在此催化剂比例下协同作用效果最佳。然后，在标准反应条件下进行动力学研究。随着原料 1a 的消耗， 3aj 的产率逐渐增加， 3aj 的ee值几乎恒定维持在>90%的水平，并且观察到回收原料 1a 的ee值一直比较低。以上结果表明，在Pd/ L1 存在的情况下，该羧化反应是非理想的动力学拆分过程。在该动力学研究中，作者还观察到烷基溴化物 2j 会经历脱卤氢化过程生成 5j 。为了对反应历程进行更深入的了解，作者进行了自由基钟实验，当使用溴甲基环丙烷时，没有监测到相应的开环产物。并且当使用6-溴-1-己烯时，也没有监测到相应的环化产物。以上实验结果表明，烷基溴化物生成酯的过程不涉及自由基过程。接着，作者研究了不同类型烷基卤化物对反应的影响。在使用（3-氯丙基）苯或（3-碘丙基）苯代替（3-溴丙基）苯（ 2d ）的反应中，没有检测到目标产物 3ad 。在（3-氯丙基）苯的情况下， 1a 与CO ₂ 的羧化反应顺利发生，但由于氯作为阴离子的离去能力较差，导致随后的取代反应不能顺利进行。因此，芳基羧酸阴离子 6aa' 的产率为80%，ee值为6%。在（3-碘丙基）苯的情况下，羧化反应没有进行，这可能是在该体系下由于烷基碘化物更容易还原，从而阻碍了羧化反应的顺利进行。上述所有实验结果均表明羧酸阴离子和烷基溴之间进行S _N 2取代反应得到了相应的酯化产物。接着，作者对反应中加入的 3a 的当量进行了研究，旨在研究羧酸阴离子和烷基溴化物之间S _N 2取代反应对目标产物对映选择性的影响。正如预期的那样，当增加 2a 的浓度时， 3aa 的产率和ee值都得到了提高。此外，作者对手性羧酸阴离子的稳定性进行了探究，在标准条件下，生成的羧酸 6aa 会随着时间的推移而发生外消旋化。相比之下，轴手性羧酸 6aa 与烷基溴 2a 原位酯化得到的化合物 3aa 即使在80 °C下加热也具有较好的热稳定性。

根据以上实验数据和以往文献报道，作者提出了一个可能的催化循环。首先，Pd ^II / L1 配合物在反应体系下被还原为Pd ⁰ / L1 ，然后与外消旋异芳基溴 1a 配位并氧化加成，形成环钯物种 A 和 A' ，随后进行差向异构化，在手性配体 L1 的诱导下实现去消旋化过程。已有文献报道表明，由于反应能垒较高，二价的环钯物种 A 或 A' 不会与CO ₂ 发生羧化。因此，它们将经历单电子还原过程，产生一价芳基钯物种ArPd ^I L*（ B 和 B' ）物种。在此单电子还原过程中，差向异构化可以继续进行。随后一价芳基钯物种ArPd ^I L*（ B 和 B' ）会与CO ₂ 发生配位和迁移插入，得到中间体 C 。羧酸钯 C 将被烷基溴 2a 原位捕获，并且快速进行S _N 2反应得到相应的轴手性酯 3aa 。最后，释放的Pd ^I L*物种被还原为Pd ⁰ L*，完成整个催化循环。

总结与展望

总之，该工作开发了一种高效的光氧化还原/钯协同催化体系，实现了CO ₂ 参与的轴手性酯的合成，反应具有对映选择性高、底物范围广以及官能团耐受性强等优点。反应成功的关键在于加入烷基溴原位快速捕获手性羧基阴离子从而产生构象稳定的轴手性酯。该反应不仅为轴手性羧酸酯的合成提供了简洁温和的路线，同时也为二氧化碳的不对称转化提供了新思路。

作者介绍

叶必海 ，上海交通大学变革性分子前沿科学中心2022级博士研究生，研究方向为光/过渡金属协同催化CO ₂ 参与的不对称羧化反应。

刘家旺 ，上海交通大学长聘教轨副教授，博士生导师。国家海外高层次青年人才计划入选者（2021），上海市海外高层次人才计划（2021）和启明星计划入选者（2021）。2011年本科毕业于郑州大学化学系，2016年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，2017-2020年在德国莱布尼茨催化研究所从事博士后研究，2021年入职上海交通大学。 研究方向主要集中在低碳资源小分子在不对称催化、可降解高分子直接合成以及工业大宗化学品的变革性合成中的应用 。迄今以第一作者（含共一）/通讯作者身份在 Science 、 JACS 、 Angew. Chem. Int. Ed. 、 Nat. Commun. , Chem. Sci. 、 ACS Catal. 等学术期刊上发表研究论文20余篇，主持国家科技部重点研发计划（课题）、国家基金委青年基金以及上海市和企业项目等科研项目。担任 Green Carbon 期刊青年编委。

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