医脉通：王院长您好，首先非常高兴您接受我们的采访。现在免疫治疗在这两年成为了肿瘤治疗一个热点，可否给我们介绍一下免疫治疗的历史呢？
王宝成教授：免疫治疗是最古老的医学治疗手段之一，我国古代医师在医治天花的长期临床实践中，发现康复后的天花患者可获得终身免疫。受此启发开创了用人痘法来预防天花。近代免疫治疗从牛痘预防天花开始，为预防医学开辟了新途径。Coley毒素是近代探索免疫治疗恶性肿瘤的开端。上世纪70年代开始，随着白细胞干扰素的上市，免疫治疗进入了快速发展期。80年代后期90年代初，美国的罗森博格把白细胞以及LAK 细胞、TIL细胞等等应用到临床，免疫治疗掀起了一股热潮。最近几年，特异性单克隆抗体，特别是免疫检查点抑制剂的上市，给恶性肿瘤治疗带来了颠覆性疗效，免疫治疗的春天即将来临。
医脉通：PD-1和PD-L1抑制剂在肺癌的临床结果展现了很好的一个结果，在ESMO上报道也显示患者得到了长期生存的获益，可否请您介绍一下PD-1和PD-L1抑制剂的进展。
王宝成教授：PD-1和PD-L1的研究已有20多年，但是真正应用到临床是从2011年ipilimumab作为首个治疗恶性黑色素瘤的免疫药物被美国FDA批准上市开始。ipilimumab是一种CTLA-4的抑制剂，自此黑色素瘤的治疗取得了令人鼓舞的成效。在肺癌领域中，免疫治疗发展迅猛，取得了多项进展。以往在放疗及一、二线化疗均无效的情况下，以前只能通过对症处理减轻患者痛苦，而现在可以采用靶向治疗或免疫治疗。最近国内外学者联合用药临床试验发现，nivolumab加伊匹木单抗联合应用对于已经对其他治疗耐药的晚期PD-1高表达的肺癌患者，有效率甚至可以达到 90% 以上。在今年ESMO大会上报道了一组数据，与传统化疗多西他赛相比，不管是PFS还是三年生存率，Nivolumab治疗组分别提高了近三倍，总生存期提高了近两倍，给患者带来巨大获益。
与传统治疗模式不同，接受免疫治疗的相当一部分患者会表现出特殊的应答模式：延迟反应和假性进展。CT检查评估时肿瘤体积增大，坚持治疗一段时间，肿瘤很可能又会逐渐缩小。这种情况在医学上被称为"假性进展"。免疫治疗与化疗、放疗甚至与内分泌治疗的联合治疗是下一步努力的方向。但是我们也要清醒的认识到，和谁联合，怎样联合，谁先谁后，以及剂量强度如何，这些都不是简单的思考就能知道的，一定要通过大量的临床实践，获取精准数据，制定更加符合患者实际的联合方案。
还有一点需要特别注意，某些药物的联合可能产生截然相反的疗效。今年八月份法国学者报道，Nivolumab治疗肾癌的临床试验中，80多例患者应用了大量广谱抗生素，结果显示这部分患者与只接受Nivolumab治疗的患者相比，PFS从六个多月锐减到2.3个月。抗生素的使用除了抑制微生物之外，还可能改变了机体的炎症反应微环境。
总而言之，目前来看免疫治疗疗效很好，联合治疗效果更好，其关键是精准把握以达到疗效最大化。
医脉通：对于PD-1和PD-L1的Biomarker，除了目前使用最多的PD-1的表达，也有很多的探索，对此您可否给我们简单的介绍一下。
王宝成教授：Biomarker是目前免疫治疗的瓶颈问题，也就是说我们如何在这么多的患者中选择可能获益的优势人群。对于免疫治疗我们首先需要考虑患者是否为PD-1、PD-L1高表达，cut-off值如果分别为5%阳性，30%阳性和50%甚至以上的阳性率，患者的获益情况是有区别的，但并不绝对，有很多甚至大于50%阳性的患者没有获益，相关影响因素很多，还需要进一步研究。
除此之外肿瘤突变负荷问题也是目前方兴未艾的研究领域。从理论上讲，肿瘤负荷越多，抗原释放也就越多，因而激发机体免疫反应越强。思路和原理是这样的，但在实际检测中并不是一边倒，这方面可能还需要进一步的研究探索。
很多肿瘤还存在基因突变与修复的问题，特别是结直肠癌方面，错配基因修复，以及错配基因的阴性阳性，也决定于了免疫治疗的有效性。在正常人中，接近90%是微卫星稳定，也就是错配修复正常的人群，这部分人如果患恶性肿瘤，给予免疫治疗几乎无效，几个临床试验证实了其获益率几乎为零；5%-10%左右的患者是微卫星不稳定人群，这部分患者给予PD-1、PD-L1抑制剂，获益率可达60%以上。微卫星稳定的患者，往往肿瘤周围的免疫细胞浸润少，我们把这类肿瘤称为冷肿瘤。由于免疫细胞几乎不能识别肿瘤细胞，免疫疗法效果很差。相反炎症性、基因错配修复阳性的患者，我们称之为热肿瘤，主要是由于炎性因子大量分泌和免疫细胞浸润，对“热肿瘤”患者使用免疫疗法，就会帮助已有的肿瘤特异性免疫细胞启动，起到杀伤并清除癌细胞的效果。这也就给我们提示了“冷肿瘤”的患者可不可以通过其他的手段把冷肿瘤转变成热肿瘤，疗效可能会大幅提高。
医脉通：请您谈一下IO committee对治疗方面的工作以及展望。
王宝成教授： CSCO免疫专业委员会主要有以下几项任务：
一是促进国内外的学术交流，和国际先进肿瘤治疗水平对接，相互交流，互相学习，搭建国际化的学术平台，以此推动临床肿瘤学的发展。
二是规范发展，免疫治疗是既古老又最先进的治疗方法，在国际范围内，抗肿瘤免疫治疗目前尚无统一的专家共识和临床指南。我们需要规范各种免疫治疗方式，这是我们专委会下一步努力的方向。
三是对整体医护人员进行科普性、宣教性、培训性教育。规范各种免疫治疗方式，并建立免疫治疗临床规范化基地，同时积极开展人才培养与交流，对专业人员进行系统化、规范化的培训，然后把他们的经验进行阶梯式的、链条式的传递，继续往下推广和培训。
医脉通：非常感谢王院长接受我们的采访。
