炎症性肠病（IBD）对人类健康构成了重大威胁，并显著增加结直肠癌（CRC）的风险。然而，目前对于IBD的分子发病机制和治疗方法仍然有限。
2024年11月1日，
徐州医科大学白津，郑骏年和西奈山伊坎医学院Zhen Qiang Pan
共同通讯
在
PNAS（IF=9.4）
在线发表题为
“
FBXO22 inhibits colitis and colorectal carcinogenesis by regulating the degradation of the S2448-phosphorylated form of mTOR
”
的研究论文，
该研究
使用系统性和肠上皮特异性基因敲除小鼠模型，发现FBXO22作为SKP1-Cullin 1-F-box家族E3泛素连接酶中的底物受体，在Azoxymethane/Dextran Sodium Sulfate诱导的结直肠炎症反应和CRC中发挥抑制作用。
FBXO22专门靶向磷酸化丝氨酸2448的哺乳动物雷帕霉素靶点（pS2448-mTOR），并通过依赖泛素的机制促使其降解。这一蛋白质降解效应由多种证据支持，包括结肠组织免疫印迹分析、通过FBXO22耗尽或过表达后分析培养细胞中的变化、蛋白质衰减速率比较、对mTOR底物S6K1和4E-BP1的影响、蛋白质–蛋白质相互作用分析、磷酸肽结合与竞争实验、重构和细胞内的泛素化实验等。最后，作者发现mTOR抑制剂雷帕霉素（RAPA）能够缓解FBXO22缺失对结直肠炎症反应和CRC的影响。这些RAPA的效应与其抑制pS2448-mTOR、pS6K1和p4E-BP1的能力有关。
综合来看，作者的数据支持FBXO22通过靶向pS2448-mTOR的降解在结直肠炎症信号和CRC启动中发挥抑制作用。
炎症性肠病（IBD）是一种胃肠道的慢性炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎等常见综合征。
长期的慢性炎症会损害受影响胃肠器官的正常功能，导致持续性腹泻、腹痛、直肠出血和体重减轻等症状。此外，慢性肠道炎症是结直肠癌（CRC）的三大风险因素之一。研究表明，在超过30年的病程中，高达18%的IBD患者可能会发展为CRC。
目前，IBD尚无治愈方法，因为结肠炎的病因尚不完全清楚。
可能的发病机制涉及免疫系统、遗传因素和环境因素之间的复杂相互作用。当前IBD的治疗方法包括药物和手术，旨在减少引起临床症状的炎症，从而提供短期或长期的缓解并减少并发症风险。IBD药物包括抗炎药、免疫抑制剂、生物制剂和抗生素，但这些药物仅能使部分患者达到缓解，并存在显著的局限性，例如生物制剂的应答率仅为20%至35%。另一个挑战是随着时间的推移出现的耐药性，从而导致症状复发。
因此，迫切需要发现新的结肠炎相关基因或通路，以便为开发针对IBD的有效治疗方法提供新的理论靶点。
RAPA抑制FBXO22缺失小鼠结直肠肿瘤的形成（图片源自
PNAS
）
哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，形成两种不同的复合物，称为mTOR复合物1（mTORC1）和mTOR复合物2（mTORC2）。mTORC1由mTOR、Raptor、mLST8和PRAS40组成，整合营养、促生长因子、能量和压力等信号通路，调节细胞代谢、生长、增殖和存活。mTORC1的激活促进炎症和肿瘤发生，研究表明mTOR信号调控多种炎症因子，包括TNF-α和IL-6。一旦激活，mTORC1会磷酸化其蛋白底物，包括延伸起始因子-4E结合蛋白1（4E-BP1）和核糖体蛋白S6激酶1（S6K1），从而增加细胞大小并促进增殖。此外，越来越多的证据表明，mTORC1与肿瘤发生密切相关。
在IBD和CRC的小鼠模型研究中，研究发现炎症和肿瘤病灶中mTOR活性增加，且mTOR活性对于炎症病灶中的肠上皮细胞增殖是必要的。临床数据同样证实了IBD样本中mTORC1信号通路的激活。
FBXO22是SCF（SKP1-Cullin 1-F-box）类E3泛素连接酶中的底物受体。
最近的研究表明，FBXO22在癌症发生中起关键作用，视其蛋白靶标的性质，FBXO22可作为肿瘤抑制因子或致癌基因。研究构建了全身性和肠上皮特异性的fbxo22敲除（KO）小鼠。利用Azoxymethane（AOM）/葡聚糖硫酸钠（DSS）诱变/损伤模型系统，作者发现FBXO22的缺失会加剧结直肠炎症反应和CRC。作者提供了多方面的证据表明，
FBXO22靶向磷酸化丝氨酸2448的mTOR（pS2448-mTOR）进行依赖泛素的降解，这种蛋白质降解作用似乎在结肠炎和CRC中发挥了FBXO22的效应。
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2402035121
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