湖工大李栋课题组Org. Lett.：钯/降冰片烯协同催化2-溴芳基酮的脱羰基三官能团化反应

钯/降冰片烯协同催化的芳基卤化物的Catellani型反应是快速构建多取代芳烃的有力的策略，可以从简单的起始材料一步容易地获得多种多取代芳烃产品。然而此类反应通常限制于芳基碘化物作为底物，芳基溴化物的使用仍然具有挑战性。另一方面，脱羰基化反应是C–C键活化的重要策略之一，可以通过现成的羰基化合物选择性地构建新的C–C键。然而，由于酮类化合物C–C键的固有惰性，其断裂非常困难，极大地限制了其应用。

近期， 湖北工业大学李栋课题组 发现钯/降冰片烯协同催化2-溴芳基酮的Catellani型反应，使用2-溴芳基酮和和烯烃化合物作底物，在反应中发生了酮的脱羰基过程，一锅法完成了模块化的 ispo -Heck/ ortho , ortho -二芳基化反应。本路线生成了构建三个新的C–C键的间三苯基衍生物，产率适中，表现出良好的区域选择性和官能团耐受性。

钯/降冰片烯协同催化2-溴芳基酮的脱羰基三官能团化反应

该工作中，作者首先选择2-溴苯酮(1a) (0.2×3 mmol)与苯乙烯(2a) (0.6 mmol, 3 equiv)的反应作为模板反应进行条件筛选。经过催化剂钯、碱、添加剂、降冰片烯和配体的筛选，确定了PdCl ₂ (10 mol%)、配体(L4) (20 mol%)、降冰片烯 (N8) (1.2 equiv)、添加剂KF (1 equiv)为最优条件，得到目标产物3aa的最高分离收率为91%。

Table 1. Optimization of reaction conditions ^a

（图片来源： Org. Lett. ）

随后作者对反应的底物范围进行了探究，在最优条件下，一系列取代的2-溴芳基酮(1)都能够适用此反应，在2-溴芳基酮的苯环5位上的烷基、烷氧基、卤素和苯基等各种取代基都能以中等到良好的产率(61%-86%)获得了预期产物。其它烷基酮包括从异丁酰基到辛基酮取代的2-溴苯都可以完成脱羰过程，并以中等的产率(43%–66%)得到预期产物(Table 2)。

Table 2. Substrate scope of 2-bromoaryl ketones ( 1 ). ^{a, b}

^a Reaction conditions: 2-bromophenyl ketone ( 1 ) (0.2×3 mmol), stryene ( 2a ) (0.6 mmol, 3 equiv), PdCl ₂ (10 mol%), L4 (10 mol%), N8 (0.24 mmol), PivOK (0.6 mmol) , KF (0.2 mmol)in 1.0 mL toluene at 100°C under N ₂ (1 atm) for 24 h. ^b Isolated yields.（图片来源： Org. Lett. ）

作者还考察了一系列烯烃对此反应的适用性，在苯乙烯苯环上的烷基、烷氧基、卤素、酯、硝基和二茂铁等各种取代基都可以适用此反应，而且没有观察到明显的电子效应。值得注意的是，强吸电子基团NO ₂ 也是可以适用的，并以64%的分离产率得到所需的产物。同时，丙烯酸酯和丙烯酰胺也能够适用此反应。值得注意的是，带有游离氨基的丙烯酰胺也能以28%的分离产率得到所需的产物(Table 3)。

Table 3. Substrate scope of olefins ( 2 ). ^{a, b}

^a Reaction conditions: 2-bromophenone ( 1a ) (0.2×3 mmol), olefins ( 2 ) (0.6 mmol, 3 equiv), PdCl ₂ (10 mol%), L4 (20 mol%), N8 (0.24 mmol), PivOK (0.6 mmol), KF (0.2 mmol) in 1.0 mL toluene at 100°C under N ₂ (1 atm) for 24 h. ^b Isolated yields.（图片来源： Org. Lett. ）

随后，通过一系列机理验证实验及理论计算，作者提出了此反应的可能反应机理如下图所示。最初，2-溴苯酮与Pd ⁰ 氧化加成得到芳基Pd ^II 中间体A。然后，中间体A与降冰片烯进行碳钯作用生成中间体B。随后，在碱的帮助下，进行邻位-C–H活化形成环钯中间体C，这一过程也得到了DFT计算结果的支持。2-溴苯酮与中间体C氧化加成得到中间体D，然后进行还原消除得到Pd ^II 物种E。重要的是，中间体E不会经历降冰片烯的脱去，这可能是由于Pd和羰基之间的相互作用。然后发生脱羰反应得到环钯中间体F，水解后释放羧酸。然后中间体F与另一分子2-溴苯酮进行氧化加成产生Pd ^IV 中间体G。然后从G的还原消除中获得中间体H。它通过降冰片烯的脱去转化为中间体I，随后与苯乙烯在Heck偶联后进行终止反应得到目标产物3aa，产生Pd ⁰ 完成了催化循环。

（图片来源： Org. Lett. ）

为了检验该方法的合成应用，作者用3aa的铁催化分子内环化反应对产物3aa进行转化，形成菲衍生物4f，分离产率为70%（如下图所示）。

（图片来源： Org. Lett. ）

总之，作者开发了一种新的四组分的Pd/NBE协同催化2-溴芳基酮与烯烃的Catellani型反应，在一锅中完成了脱羰基化与模块化的ispo-Heck/ ortho , ortho -二芳基化反应，得到了生成三个新的C–C键的间三苯基衍生物。该工作以“Palladium/Norbornene Cooperatively Catalyzed Modular Trifunctionalization of 2-Bromoaryl Ketone via a Decarbonylation Process”为题发表在 Organic Letters (DOI: 10.1021/acs.orglett.4c01431)上。文章主要作者包括 张谦 副教授和硕士研究生 李玉峰 ，通讯作者为 李栋 教授。研究工作得到了郑州大学黄萌萌教授在DFT计算上的帮助，以及武汉大学周强辉教授的指导和帮助。

湖北工业大学李栋课题组成立于2013年，主要研究内容包括绿色有机合成反应，有机氟化学，高价碘化学，功能有机分子的合成与应用等，课题组目前有教师3人、硕士研究生12人、博士研究生1人。