《自然》：阿司匹林搭救T细胞！剑桥科学家发现，血小板能抑制T细胞杀死流浪癌细胞，阿司匹林能降低癌症转移风险丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

癌症转移至今还是医学界的一大难题。纵观全球病例，癌症的远端转移是90%癌症患者的死亡原因。

理论上来说，脱离原发瘤、去往远端转移位置的“流浪癌细胞”应该更好杀死，因为它们脱离了原发瘤塑造的免疫抑制微环境，免疫系统应该更容易识别和杀死它们。 但因着不明原因，还是有漏网之鱼能够逃脱免疫系统的天罗地网，埋下癌症转移的种子。

谁能想到呢，那个打压T细胞、使它们不能尽职干掉癌细胞的反派，竟然会是 血小板 ？

今日，剑桥大学科研团队在《自然》杂志发表论文，研究者们发现，血小板衍生的血栓素A ₂ （TXA ₂ ）会作用于T细胞受体，通过依赖Rho鸟嘌呤交换因子1（ARHGEF1）的免疫抑制途径抑制T细胞效应功能。

巧的是，在抗癌领域颇有威名的常用药 阿司匹林 ，刚好是血小板分泌TXA ₂ 的抑制剂，也就意味着我们找到了一条阿司匹林抑制癌症转移的新机制通路。

论文题图

说起来，阿司匹林的出现还真完全是个意外。

起先，科学家们只是想要寻找在癌症转移过程中发挥主要作用的分子机制，以便对症下药、对抗转移。他们之前开展过一项研究，对小鼠的810个基因进行了大规模的体内遗传学筛选，发现了15个对癌症转移有影响的基因。

通过基因工程分别敲除小鼠中的这15个基因，再给小鼠注射B16黑色素瘤细胞，研究者发现， 缺失 Arhgef1 的小鼠肺部转移数量显著减少 。用LL/2肺癌细胞再次实验，也能观察到同样的结果。

此外，研究者还测试了MMTV-PyMT突变的自发性乳腺癌小鼠和MC38结直肠癌异种移植小鼠，虽然程度有所不同，但都能观察到 Arhgef1 缺失对癌症转移的抑制作用。

敲除 Arhgef1 显著减少了小鼠肺/肝的癌转移

ARHGEF1主要在造血谱系细胞中表达。研究者依次测试了各种造血谱系细胞，发现T细胞的功能有显著不同。 Arhgef1 缺失T细胞，IFNγ等细胞因子分泌显著增加、PD-1等耗竭标志物表达降低，抗肿瘤免疫功能显著增强。

为了寻找背后机制，研究者分析了T细胞中ARHGEF1上下游的受体和配体。ARHGEF1可被G蛋白偶联受体（GPCR）激活，进而激活GTP酶RhoA启动细胞内信号转导。

筛选能与ARHGEF1相互作用的GPCR，研究者们有了一个惊奇的发现， 完全依赖于ARHGEF1起到抑制T细胞作用的GPCR，指向的U46619，是一种TXA ₂ 类似物。

ARHGEF1作用的GPCR筛选

研究者几乎是立刻就想到阿司匹林了。

TXA ₂ 是一种循环中的血小板产生分泌的凝血因子，可帮助血液凝结、防止伤口出血，但也与卒中和心脏病发作有关。TXA ₂ 的产生依赖血小板表达的环氧化酶（COX），COX抑制剂 阿司匹林的抗凝血作用，正是通过减少TXA ₂ 产生实现的。

逆推一下，阿司匹林完全有希望成为癌症转移的“刹车”！

实验结果可见，用阿司匹林治疗黑色素瘤小鼠可显著降低癌症转移频率，小鼠血清中TXA ₂ 代谢物水平显著降低。

阿司匹林可显著减少小鼠癌转移频率

已有不少大型随机对照试验的荟萃分析结果显示，阿司匹林与多种癌症发生/转移风险降低有关，本研究为阿司匹林抗癌再添力证。但阿司匹林作用有一定剂量效应，到底如何给药才能起到理想的临床效果，在有大规模试验探索之前，我们还无法确定。