胆道恶性肿瘤（BTC）发病率逐年升高，恶性程度高，预后差，且具有高度异质性，分子诊断与精准治疗对于BTC的临床诊疗具有重要意义。近日，在2024中国抗癌协会肝癌专业委员会亚太论坛暨第四届大连肝胆胰肿瘤综合诊疗学术会议上，
解放军总医院第五医学中心陆荫英教授
作题为《胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床的前沿性探索》的精彩报告，深入介绍BTC驱动基因及治疗现状，并分享了HER2分子诊断和精准治疗研究方面的最新进展。
国内外权威指南推荐将免疫检查点抑制剂联合化疗作为晚期胆管癌（BTC）的一线标准治疗方案。特别是TOPAZ-1和KEYNOTE-966两项Ⅲ期研究的结果表明，化疗结合免疫治疗能够为晚期BTC患者带来显著生存获益（图1）。然而，即便如此，现有的疗效仍未能满足当前的临床需求，而精准治疗为提高晚期BTC的疗效提供了新的思路。
图1. 国内外权威指南晚期BTC一线治疗推荐免疫+化疗
在BTC患者中，大约有一半存在基因突变，而且根据肿瘤发生的解剖位置，肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌的突变基因及发生率各有不同（图2）。针对这些特定突变的靶向治疗正在不断开发中，目前以HER2、FGFR2、IDH1为靶点的多种靶向治疗药物为临床提供了更多的个性化治疗选择。
图2. BTC潜在治疗获益的分子靶向突变频率
（源自讲者幻灯）
HER2基因在多种恶性肿瘤中表达显著升高，与肿瘤的侵袭性、复发和转移风险紧密相关。HER2阳性率/高表达发生率在BTC不同解剖部位存在差异，其中胆囊癌发生率最高。既往研究表明HER2阳性是胆囊癌独立预后因素，HER2阳性晚期BTC患者与阴性患者相比，死亡率显著升高（图3）。
目前晚期BTC后线抗HER2治疗主要药物分为四类。其中，抗HER2单抗类药物以曲妥珠单抗和帕妥珠单抗为代表。作为抗HER2人源化单抗，这两种药物均可通过与HER2特定结构域结合，阻断HER2下游信号通路从而实现抗肿瘤效应。
帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗后线治疗HER2阳性BTC的客观缓解率（ORR）为23%
（MyPathway研究，NCT02091141），成为CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南推荐二线治疗方案（2A类证据）；此外，
曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性BTC的ORR可达29.4%
。
HER2靶向小分子药物，如拉帕提尼、伐利替尼、来那替尼单药或联合卡培他滨治疗BTC未能展示出显著临床获益，因此需要考虑更为有效的联合治疗方案。而图卡替尼+曲妥珠单抗治疗后线HER2阳性BTC展现出良好疗效，确认的ORR（cORR）
高达46.7%
（SGNTUC-019研究）。
为进一步提升疗效，
抗体偶联药物（ADC)、抗HER2双特异性抗体等创新药物正在为后线BTC治疗带来更进一步的临床获益
（图4）。
图4. 晚期BTC后线抗HER2治疗主要药物研究进展
ADC是由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体与不同数目的小分子毒素药物通过连接子（Linker）偶联组成的，其核心作用机制包括：①内吞释放毒素；②ADC抗体成分与免疫效应细胞结合，引发抗肿瘤免疫（CDC、ADCC和ADCP效应）；③ADC的抗体成分保留其活性特征，因此仍可干扰靶标功能从而抑制肿瘤生长（图5）。目前已有研究证实此类药物T-DXd在≥2线治疗HER2阳性BTC患者具有良好获益（DESTINY-PanTumor02研究），且由曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1偶联而成的ADC类药物T-DM1治疗HER2扩增BTC的ORR也可达17%。
泽尼达妥单抗（ZW25）是一种HER2双特异性抗体，可同时结合两个非重叠的HER2表位，即双互补位结合，较既往抗HER2药物具有更强的抑制作用。临床前研究表明其具有更强的CDC、ADCC和ADCP效应，抗肿瘤活性高于曲妥珠单抗单药或联合帕妥珠单抗（图6）。
