基因疗法治疗罕见病：生物技术2.0的下一个主战场

“本文来源于药明康德微信公众号（ID：WuXiAppTecChina）”

编者按： 2017年开始，基因疗法可谓是风头正盛。随着 第一个基因疗法得到了FDA的批准 , 目前有超过2500个基因疗法正在进行临床试验，包括120多个关键的2/3期或3期临床研究。值得一提的是，基因疗法已经超过抗体成为目前第二大在研药物类别，仅次于传统的新化学实体（NCEs）。 虽然现在取得的一系列进展看起来像是一帆风顺，但是实际上，过去20多年人类克服了诸多科学障碍，才使得基因治疗成为今天最令人兴奋的药物之一。

最近，美国知名生物医药风险投资博客Lifescivc发表了一篇文章，作者是AVROBIO公司的首席商务官Deanna Petersen女士。她结合自己的亲身经历，向大家讲诉基因疗法如何从成名走向沉寂，之后又重新崛起的历史。

▲AVROBIO公司首席商务官Deanna Petersen女士 （图片来源： AVROBIO ）

25年前人们都曾乐观认为，基因疗法已经准备好迎接“黄金时代”，当时我还在实验室从事科研。1993年，我所在的爱荷华大学（University of Iowa）Mike Welsh博士的实验室首次用AAV基因疗法治疗囊性纤维化（cystic fibrosis，一种罕见遗传病），并取得了一个早期的里程碑进展。用一次性的基因疗法治愈一种遗传疾病的想法在当时令人兴奋。但是这个项目就像许多第一代的基因疗法一样，遇到了意想不到的障碍，最终无法兑现承诺。对基因疗法意外出现的挫折深感失望，这也促使我的职业生涯从学术界转向生物医药产业界。

▲Mike Welsh博士实验室首次用AAV基因疗法治疗囊性纤维化 （图片来源： University of Iowa ）

快进到今天，我又回到了基因治疗的世界。科研大气候发生了变化，基因疗法展现了惊人的可能性。对基因治疗技术有新想法的生物技术公司正在不断涌现。

值得注意的不是这些创新者，而是大型医药公司是怎么觉察到基因疗法已经发生转变，从而能够为公司的未来发展做出及时决定。

事实上，基因疗法已经在医药公司的视野中消失了相当长一段时间——10年甚至更久。在20世纪90年代末和2000年初，学术机构扛起大旗，才继续推动了基因治疗领域的向前发展。直到开始产生惊艳的研究成果，才逐渐引起医药公司研发和战略领导者的注意。

我对溶酶体储存障碍（lysosomal storage disorders，LSDs）并不陌生。在2015年加入AVROBIO之前，我一直担任Shire公司商业发展部门的负责人，领导罕见疾病研究团队，采用酶替代疗法治疗LSDs疾病，包括法布里病、高更病（Gaucher disease）和亨特综合症（Hunter syndrome）。LSDs是一种罕见的遗传疾病，酶替代疗法的出现对患者的生活产生了显著的积极影响。

酶替代疗法（enzyme replacement therapy，ERT）是生物技术领域标志性的早期成功案例。它们可以被认为是“生物科技术1.0”, 这是第一代定期注射的治疗方法，可以为这些衰弱性的罕见病患者提供他们体内缺乏的外源性替代品。Genzyme和Shire/TKT这样的大公司都是依靠这些生物技术1.0的LSD药物而快速崛起。

此外，LSDs也是基因治疗的完美靶标。 通过基因治疗，替换或修复有缺陷的基因，使患者自身能够在单次治疗后持续产生内源性的关键酶。 从这个意义上说，基因疗法显然是生物技术2.0的LSDs药物。

那么，医药公司研发部门的领导者是如何以及为什么重新开始审视基因疗法呢？医药公司把新的药物模式（比如基因疗法）加到战略规划中，主要原因在于自我保护，这是医药公司的生存本能。

在Shire，酶替代疗法一直是重点产品。在公司的战略讨论中，曾分析了基因疗法治疗LSDs遇到的障碍会比较少。LSDs是基因治疗领域“低垂的水果”，原因包括：

• 溶酶体储存障碍 是单基因疾病（涉及单个基因）。

• 取代酶活性的治疗靶标比蛋白质靶标更容易，因为酶是催化剂，所以只需要替换1-5% 的细胞内酶活性，就能够获得所需的治疗效果。

• 基因治疗的潜在作用机制已得到证明。

• 慢病毒基因治疗是传递LSDs 基因的理想载体，而慢病毒技术已经在各种基因治疗应用中取得了成功，可实现安全的整合和持续发挥作用。

我记得当时在Shire的许多战略讨论都涉及未来基因疗法成为治疗LSDs的范式，甚至取代酶替代疗法之后，公司该如何自处。这是一个典型的创新者困境——市场领导者如何能够在行业的下一波创新浪潮中避免失败？

在Shire，我曾与药物研究和早期开发负责人Arthur Tzianabos博士一起工作。和其他大型医药公司一样，我们都相信基因疗法会迅速发展。但是要真正采纳基因治疗策略并不是一件小事，公司认为基因疗法是一种复杂的药物治疗方式，不会在短期内成功。所以，成熟的企业会将注意力优先放在其他紧迫的商业事项上。

最后，我们俩都选择加入了基因疗法的初创生物技术公司，用这一举动直接表达了对基因疗法的热情。AVROBIO是一家生物技术公司，拥有一系列基于慢病毒的基因疗法。2017年10月，该公司治疗法布里病（Fabry Disease）的第一个基因疗法取得积极的临床初步结果。最近， 又完成了B轮融资，新的资金将用来推进法布里项目和另外三种治疗其他溶酶体储存障碍的基因疗法研究 。

Tzianabos博士现在是Homology公司的首席执行官，专注于基因治疗的商业拓展 ，推广技术和资产，实施快速而灵活的生物技术战略。